60岁女性，右乳浸润性导管癌复发（双肺），ER（－），PR（－），Her‐2（FISH＋）。在本例患者的治疗中，由于术后病理检查已提示Her‐2（FISH＋），术后行AC‐T方案化疗时，根据指南推荐，应在序贯紫杉醇治疗的同时联用曲妥珠单抗。但患者在实际治疗中并未作此选择，而是在发生复发和转移后，将曲妥珠单抗与GP方案联用。选用曲妥珠单抗是有充分的临床依据的，但是在应用的时机上却有一定欠缺，如能根据指南推荐，尽早开始使用曲妥珠单抗，患者或许能获益更大。

基本情况

【病史摘要】

患者，女，60岁。患者2009年5月无明显诱因发现右乳肿块，门诊穿刺示：右乳腺癌，后行右乳改良根治术，术后病理检查：右乳腺浸润性导管癌pT2N2M0，ER（－），PR（－），Her‐2（FISH＋）。术后行AC‐T方案化疗8周期，期间出现Ⅲ度粒细胞减少。2010年11月17日开始右胸壁和右锁骨上放疗：5000cGy／25F，2010年8月胸部CT示：双肺转移，后行GP（吉西他滨＋卡铂）＋曲妥珠单抗化疗5周期。期间评价疗效为SD。否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。起病以来，患者精神、睡眠、胃纳差，伴腹泻，小便无异常，体重未见明显减轻。

入院体检：体温36.8℃，脉搏78次／分，呼吸18次／分，血压125／71mmHg。身高156cm，体重50kg，体表面积1.46m2。KPS评分为80分，浅表淋巴结未及肿大，右乳腺缺如，胸壁愈合可，见色素沉着，未及明显肿块，左乳及双腋窝未及肿块，肝脾肋下未及。心肺听诊未闻及异常，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。查血常规示白细胞计数3.05×109／L、中性粒细胞计数1.74×109／L、红细胞计数2.97×1012／L、血红蛋白97g／L，余无明显异常；血生化、尿常规、肿瘤标志物、心电图均无明显异常。

患者于入院后第1日血常规检查示白细胞、粒细胞和血红蛋白计数减少，为Ⅰ度骨髓抑制，予以重组人粒细胞集落刺激因子治疗3日。入院后第4日和第11日，行GP方案化疗，期间行止吐等预处理，过程顺利，患者未诉特殊不适。入院后第8日行曲妥珠单抗治疗，期间行心电监护、止吐及抗过敏预处理，给药过程顺利，未出现严重不良反应。

【诊断】

右乳浸润性导管癌复发（双肺），ER（－），PR（－），Her‐2（FISH＋）。

【药物治疗】

续表

药学监护要点

1﹒化疗方案分析

本例患者行右乳改良根治术后，经AC‐T方案辅助化疗及放疗，肿瘤出现双肺转移。根据相关治疗指南，应用过蒽环类和（或）紫杉烷类化疗，治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐，可以考虑卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨和铂类的单药或联合化疗。该患者正是选择了吉西他滨和卡铂的联合化疗，期间评价疗效为SD。

2﹒乳腺癌的分子靶向治疗选择

曲妥珠单抗是一种特异性针对人表皮生长因子受体2（Her‐2）的人源化单克隆抗体。临床研究表明，所有曲妥珠单抗辅助治疗的试验均证实其可改善无病生存率和总生存率。因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）专家组将含曲妥珠单抗的化疗列为Her‐2阳性、肿瘤＞1cm患者的Ⅰ类推荐。其中，AC序贯紫杉醇＋曲妥珠单抗治疗1年（与紫杉醇一起开始应用）方案成为含曲妥珠单抗辅助治疗方案的首选。且曲妥珠单抗的疗效与激素受体状态无关。同样地，在复发或转移性的晚期乳腺癌中，对于Her‐2阳性、激素受体阴性的患者，推荐曲妥珠单抗联合化疗也成为一线治疗，如曲妥珠单抗联合紫杉醇±卡铂、多西他赛、长春瑞滨或卡培他滨均为首选方案。专家组同样建议，对于接受含曲妥珠单抗方案后疾病进展的患者，继续使用曲妥珠单抗治疗仍有获益，另外，卡培他滨联合拉帕替尼也是含曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展患者的选择之一。

最近引起关注的另一种用于乳腺癌治疗的分子靶向药物是贝伐珠单抗，作为抗血管内皮生长（VEGF）的人源化单克隆抗体，通过临床试验证实了与紫杉醇、卡培他滨或蒽环类等药物联合化疗，可明显延长复发或转移性乳腺癌患者的无病生存期。虽然没有明确证明贝伐珠单抗可延长总生存期或改善生活质量，但与紫杉醇联合时在无病生存期中的获益不可忽视，因此，贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗的方案在复发或转移性乳腺癌的治疗中也成为首选推荐，且不受Her‐2表达的影响。

在本例患者的治疗中，由于术后病理检查已提示Her‐2（FISH＋），术后行AC‐T方案化疗时，根据指南推荐，应在序贯紫杉醇治疗的同时联用曲妥珠单抗。但患者在实际治疗中并未作此选择，而是在发生复发和转移后，将曲妥珠单抗与GP方案联用。

3﹒不良反应监护

①此次患者入院后，查血常规，示Ⅰ度骨髓抑制，予以重组人粒细胞集落刺激因子（GCSF）300μg，皮下注射，每日1次，连续3日治疗。根据GCSF的使用原则：若在初次化疗中出现发热性中性粒细胞减少，并延迟化疗的正常进行或使药物剂量减少，则在下一周期化疗时可预防性使用G‐CSF；对于无发热的患者，即使中性粒细胞减少，原则上不使用G‐CSF；对于同时有发热的患者，应高度警惕，并建议与抗生素合并使用，避免败血症的发生；一般建议给予2～5μg／（kg•d），每日1次或分成2次，皮下注射，直至白细胞计数＞10×109／L才停止使用。对该患者来说，虽然既往出现过Ⅲ度粒细胞减少，但并未伴随发热，也未对化疗药物剂量产生影响，此次仅因为Ⅰ度骨髓抑制就预防性使用GCSF，不太符合其使用原则。②曲妥珠单抗的不良反应：心肌病、输注反应和肺毒性是使用曲妥珠单抗时首要注意的不良反应。其中心肌病表现为慢性充血性心力衰竭和左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低、左心室功能不全等，尤其容易发生在联合蒽环类药物治疗的患者中，因此，在使用曲妥珠单抗前应进行LVEF的检测，治疗期间开展心电监护。第一次输注曲妥珠单抗的患者有40%会发生输注反应，症状出现在输注过程中或24小时内，最常见的是寒战和发热，可予以对乙酰氨基酚、苯海拉明治疗，如发生过敏、血管性水肿、呼吸困难或严重低血压，应立即停止输注。本例患者在输注曲妥珠单抗前给予苯海拉明、西咪替丁预处理，输注过程中进行了心电监护，未发生上述不良反应。

总结分析

随着越来越多的分子靶向药物的开发使用，其临床获益和风险也逐渐为人们所认识。乳腺癌是最早引入分子靶向治疗的肿瘤之一，曲妥珠单抗在长期的临床应用中，其疗效也得到了验证和认可，近年来更是成为NCCN指南推荐的联合化疗后的一线治疗。除此以外，拉帕替尼、贝伐珠单抗也因临床试验证实了在复发和转移性乳腺癌患者中的作用，同样也可与化疗药物联合成为一线治疗方案。而药师在对临床药物治疗方案作分析评价时，就应结合最新的临床治疗指南、临床试验数据来进行，否则会使分析和评价的标准或依据有失客观。在本例患者的分子靶向治疗中，选用曲妥珠单抗是有充分的临床依据的，但是在应用的时机上却有一定欠缺，如能根据指南推荐，尽早开始使用曲妥珠单抗，患者或许能获益更大。

另外，在不良反应的监护和处理方面，对曲妥珠单抗毒副作用的预处理基本到位，患者治疗过程平稳；而对骨髓抑制的处理则有些过度。虽然对化疗药物的不良反应需积极监测并处理，但也应掌握相应的原则和要求，并非越积极越好。否则不仅加重患者的经济负担，还有可能因为使用过多的药物而导致相互作用、不良反应等方面的风险。

最后，对行吉西他滨和卡铂化疗的患者，应交代其出院后监测血常规，因此联合化疗方案易对血小板造成影响，需积极监测并及时对症处理。

来源：《药学服务案例解析丛书——肿瘤分册》
作者：杜光
页码：4-8
出版：人民卫生出版社