31岁女性，因“原发闭经2年，未避孕不孕”就诊。该患者13岁诊断为颅咽管瘤，行颅咽管瘤切除术，16岁时颅咽管瘤复发，再次手术切除。18岁因原发闭经，开始加雌、孕激素补充治疗。29岁时结婚，婚后坚持用雌孕激素周期治疗，有周期性撤退性出血，就诊前停药2个月。因婚后2年未避孕不孕，到医院寻求助孕治疗。经治疗后，最终顺产1健康女婴。

一、病历摘要

31岁女性，因“原发闭经2年，未避孕不孕”就诊。13岁诊断为颅咽管瘤，神经外科行颅咽管瘤切除术，术后继发性垂体功能受损补充左甲状腺素及可的松，16岁时颅咽管瘤复发，再次手术切除。18岁因原发闭经，开始加雌、孕激素补充治疗。2016年，患者29岁时结婚，激素检查结果：FSH 1.68mIU/ml、LH 0.37mIU/ml、E2 2pg/ml、T 0.01ng/ml、TSH 0.06ng/ml；2017年4月内分泌检查：FSH 1.14mIU/ml，LH 0.36mIU/ml、TSH 0.043ng/ml。婚后坚持用雌孕激素周期治疗，有周期性撤退性出血，就诊前停药2个月。于2018年1月16日因婚后2年未避孕不孕，到复旦大学附属妇产科医院寻求助孕治疗。

1.既往史
2000年及2003年2次颅咽管瘤手术，术后垂体功能减退。否认食物、药物过敏史，否认肝炎、结核、伤寒等传染病病史。

2.月经、婚育史
原发闭经，18岁以后通过雌孕激素序贯治疗维持人工周期，LMP：2017年11月12日。已婚，孕0产0，规律性生活2年未避孕未孕。

3.体格检查
体温36.5℃，血压110/70mmHg，脉搏76次/min，身高160cm，体重55kg。患者生命体征平稳，营养中等，发育正常，意识清楚，自主体位，对答切题，查体合作。面部见痤疮，皮肤未见瘀点、瘀斑及紫癜，未见皮下血肿。眼睑无殊，睑结膜色淡红，巩膜无黄染，眼球运动正常，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，辐辏反射、对光反射无异常，双眼视力正常，视野无缺损。颈项皮肤见黑棘皮病，颈软，无抵抗。心肺听诊无殊。腹平软，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，肝、肾叩痛（-）。移动性浊音（-）。无双下肢水肿，各关节无畸形、红肿，关节活动正常。全身肌力5级，肌张力正常，生理反射存在，病理征未引出，脑膜刺激征（-）。

4.妇科检查
外阴已婚式，阴道通畅，子宫颈轻度糜烂，子宫前位，无压痛。双侧附件区未扪及明显肿物，无压痛。

5.实验室与影像学等辅助检查
（1）激素检测：FSH 1.21IU/L，LH 0.57IU/L，E2 14pg/ml，P 0.56ng/ml，T 0.01ng/ml，TSH 0.06ng/ml，AMH 2.4ng/ml。
（2）男方精液常规正常。
（3）影像学检查：B超检查子宫45mm×40mm×35mm，子宫内膜厚度为5.5mm，右卵巢大小为10mm×9mm×17mm，左卵巢大小为14mm×10mm×10mm。
（4）遗传学检查：染色体核型46，XX。

6.治疗与随访

（1）患者就诊后继续左甲状腺素钠片、可的松治疗，同时予以戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片序贯治疗，撤退性出血第3天开始促排卵治疗，采用人类绝经期促性腺激素（human menopause gonadotropin，hMG）递增方案，根据卵巢反应调整 hMG 剂量。初始剂量 hMG 75IU/d，i.m.，q.d.，同时口服戊酸雌二醇1mg，q.d.，7天后hMG增至150IU/d，至第15天增至225IU，第23天出现2个成熟卵泡（直径 > 18mm）时停用hMG，当天注射hCG 10 000IU，hCG注射日和次日同房，注射hCG第3日检测到已排卵，予以地屈孕酮10mg，b.i.d.，p.o.，共10天，戊酸雌二醇继续1mg/d。注射hCG后15天，查血清β-hCG提示妊娠，注射hCG后17日阴道出血。第1个促排卵周期生化妊娠流产。出血第5天B超监测子宫内膜4mm，由于患者希望休息调整，予以戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片继续周期序贯治疗。

（2）第2个促排卵周期：撤退性出血第3天hMG 75IU/d启动促排卵，同时口服戊酸雌二醇1mg，q.d.，用药1周后卵泡发育慢，撤退性出血第11天增至150IU/d，撤退性出血第19天增至225IU，持续到第26天，第27天出现成熟卵泡时停用hMG，当天注射hCG 10 000IU，注射hCG第3天超声显示已排卵，排卵后给予地屈孕酮10mg，b.i.d.，进行黄体支持。注射hCG第13日，血β-hCG为14.77mIU/ml，提示妊娠。继续黄体支持，戊酸雌二醇 1mg，b.i.d.，地屈孕酮 10mg，t.i.d.，持续用药至孕12周停药。之后患者进入常规产前检查，于2019年3月26日顺产1健康女婴。

（3）患者排卵后，地屈孕酮支持黄体功能，地屈孕酮为孕激素的同种异构体，与孕激素受体有很强的亲和力，但无法通过血清测出，因此血清中孕激素的水平可真实反映患者自身机体分泌的孕激素水平。孕7周前孕酮一直处于极低水平（0.07～1.63ng/ml），7周后孕酮逐渐升高，至孕11周达高峰（4.01～34.70ng/ml）。排卵后至孕7周内的孕酮主要由卵巢黄体分泌，为维持早期妊娠所需，然而该患者受孕后7周内的孕酮很低，说明患者黄体功能严重缺乏，因此本例患者排卵后采用黄体支持直至孕12周。

二、病例分析

颅咽管瘤是一种颅内先天性肿瘤，其生长位置与视交叉、下丘脑、垂体等重要结构有密切关系，可导致视力障碍、下丘脑-垂体功能受损以及梗阻性脑积水等严重后果，因此，无论术前、术后均易致内分泌功能障碍，术后会进一步损伤垂体功能，甚至完全丧失，垂体激素的改变较术前更为明显。术后垂体功能减退发生率高达78%～100%。目前临床上关于颅咽管瘤术后激素替代治疗后成功受孕的报道较少，2018年德国的Boekhoff等人随访了158位20～48岁患颅咽管瘤的已婚女性，成功分娩的只有4例，最近的一篇综述报道了6例颅咽管瘤切除术后成功妊娠的病例，但并无具体助孕措施的相关报道。解决低促性腺素性闭经患者的生育问题是一个复杂过程，需要通过雌、孕激素替代治疗促使生殖器官发育，有生育要求时通过hMG促排卵助孕。

本例颅咽管瘤术后损伤垂体功能导致低促性腺素性闭经，患者失去排卵功能，通过激素补充治疗和促性腺激素促排卵重建生殖功能，其促排卵过程顺利并最终获得妊娠。但笔者通过监测发现患者在孕早期出现严重的孕激素水平低下，孕7周内孕激素低至0.07～1.63ng/ml，众所周知，排卵后黄体的形成及孕激素分泌功能是由FSH和LH，特别是LH脉冲分泌的调节实现的，LH缺乏通常患者会出现排卵后黄体功能不足（luteal phase deficiency，LPD），该患者由于颅咽管瘤术严重损伤了垂体功能，导致FSH和LH严重缺乏，长期LH缺乏可能导致颗粒细胞的LH受体缺失，使颗粒细胞的分泌功能异常，出现早孕期黄体功能完全缺失。该患者孕7周后孕酮水平逐渐升高，到11周孕酮水平达到高峰。文献报道孕早期黄体和胎盘的功能转换发生在孕7周，因为孕7周后胎盘开始分泌孕激素，至孕10～12周胎盘完全取代了黄体功能。孕激素对于胚胎的着床和妊娠维持至关重要，正常情况下排卵后颗粒细胞在LH作用下形成黄体颗粒细胞，分泌大量雌孕激素，调节子宫内膜容受性建立和胚胎着床，妊娠后转为妊娠黄体，分泌雌、孕激素的量进一步增加，从而维持妊娠。LPD是一种黄体期过短（基础体温高温相 < 11天）或黄体中期孕激素水平不足的一种状态。研究表明，孕4～12周内孕激素水平低于10～11ng/ml，流产的可能性增加。

因此，该患者第1个周期促排卵后妊娠，以生化妊娠结束，可能与妊娠后未及时进行黄体支持有关。第2个周期通过连续动态监测孕酮，笔者了解到该患者存在严重的黄体功能缺失，在发现妊娠后持续进行黄体支持直至胎盘功能完全取代黄体功能时停药，妊娠得以成功维持至孕足月并分娩。最新的指南认为促排卵患者进行黄体支持治疗，可以明显改善LPD，改善妊娠结局，尤其是使用hMG促排卵的患者，孕期黄体支持治疗尤其重要（推荐级别：1A）。黄体支持的方法包括补充孕酮及注射hCG，由于既往多数用于黄体支持的孕激素都能通过血液测出，比如黄体酮注射液、黄体酮胶囊、黄体酮阴道胶丸等，用药的同时测定孕激素不能准确反映内源性孕激素的变化，所以很难发现黄体缺失的情况及严重程度。本例通过口服地屈孕酮进行黄体支持，地屈孕酮是天然孕酮的同种异构体，能够特异性与孕激素受体结合发挥单纯的孕激素作用，又由于其特殊结构，虽然可以与孕激素受体结合发挥良好的孕激素作用，但其无法通过血清测出。正因为该药的这一特点，笔者在进行黄体支持的同时可以了解患者内源性孕激素水平，从而有机会发现该患者的黄体功能缺失，为制订该类疾病的临床治疗路径提供依据。

综上所述，笔者首次报道了颅咽管瘤术后垂体功能受损通过激素补充治疗及促性腺激素促排卵重建生殖功能，使患者成功妊娠并顺利生育1例。值得注意的是，该类患者促排卵后可能存在严重的LPD，因此排卵后及妊娠后需要定期监测雌、孕激素水平，评估黄体功能，进行足量的黄体激素支持，黄体支持需要持续至孕12周，胎盘功能完全取代黄体功能时停止。

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