16岁女性，主因“髓系白血病M4型骨髓移植术后4年，无月经来潮”就医；29岁女性，主因“患弥漫性大B细胞淋巴瘤3年，停经2年”就医。2例患者均被诊断为医源性早发性卵巢功能不全，原因为何？如何治疗？

一、病历摘要

（一）急性髓系白血病

16岁女性，主因“髓系白血病M4型骨髓移植术后4年，无月经来潮”，于首都医科大学附属北京妇产医院门诊就诊。患者12岁时在解放军总医院第七医学中心诊断为急性髓系白血病M4型，配型后进行了同胞姐姐骨髓的移植术，术后白血病治愈未复发。骨髓移植术后患者无鼻衄、发热、腹痛、头痛、关节肌肉疼痛等异常，饮食睡眠均好。因16岁月经无来潮，于2019年8月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科。

1.既往史
否认肝炎、结核、水痘、腮腺炎等传染病病史，否认高血压、糖尿病等病史，否认外伤史。

2.个人史
其母亲为自然分娩，否认妊娠期间毒物、放射物接触史。无吸烟、饮酒等不良嗜好，否认食物、药物过敏史，否认流行病地区居住史。

3.家族史
父母均体健，有1姐1弟，均体健，否认家族中相同疾病病史。

4.体格检查
神志清楚，对答切题。身高159cm，体重48kg，腰围59cm，臀围72cm，血压118/81mmHg。外观为女性特征，全身皮肤未见黄染及出血点，未见紫纹、白纹，头颅及全身外观未见畸形、毛发未见稀疏脱落，未见贫血貌，全身浅表淋巴结未及肿大。无声音嘶哑。无多毛表现。乳房Tanner分期Ⅰ期。腹部触诊未及包块。肛门外观正常，四肢活动好。

5.妇科检查
幼女型外阴，阴毛Tanner分期Ⅰ期。

6.辅助检查
（1）实验室检查（2019年8月7日）：
AMH 0.01ng/ml；血常规示，白细胞计数（WBC）9.29×109/L，红细胞计数（RBC）4.49×1012/L，Hb 131g/L，血 小 板 计 数（PLT）330×109/L，Neut% 53.04%；性激素六项示：FSH 109.4mIU/ml，LH 36.56mIU/ml，E2 < 5pg/ml，P 0.09ng/ml，PRL 16.27ng/ml，T 0.03ng/ml；TSH 2.37μIU/ml。血染色体核型分析：46，XX。
（2）盆腔超声（2019年8月7日）：
子宫体大小约2.0cm×2.0cm×1.4cm，内膜呈线样回声，左卵巢大小2.0cm×1.2cm，右卵巢大小1.7cm×1.1cm，内未见明显卵泡。提示子宫偏小，幼稚子宫可能性大。
（3）腰椎QCT骨密度检查（2019年8月7日）：
平均值154.3mg/cm3。
（4）乳腺超声（2019年8月7日）：
双侧乳腺轮廓正常，层次清晰，腺体呈中等回声，未见明显异常回声，双侧乳腺未见异常血流信号。

7.诊断
（1）原发性闭经。
（2）医源性早发性卵巢功能不全。
（3）急性髓系白血病M4型骨髓移植术后。

8.治疗措施
雌二醇/雌二醇地屈孕酮片2mg/10mg，口服。

9.随访
3～6个月随访1次，患者无特殊不适，用药3个月后撤退性出血。1年复查1次乳腺超声、盆腔超声、生化全项、血常规、骨密度。

（二）弥漫性大B细胞淋巴瘤

29岁女性，主因“患弥漫性大B细胞淋巴瘤3年，停经2年”于首都医科大学附属北京妇产医院就诊。患者2017年确诊为“弥漫性大B细胞淋巴瘤”，诊断后连续7个月进行了7次化疗，化疗方案主要为“利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、吡柔比星”。于2018年1月行造血干细胞移植，随后2年未复发，考虑疾病治愈。化疗过程中，曾应用戈舍瑞林皮下注射4个周期进行卵巢功能保护。但从2018年1月造血干细胞移植后，患者再无月经来潮。患者通过互联网医院咨询：是否还可以进行卵巢组织冻存，月经是否还可以恢复？

1.辅助检查
（1）性激素：
FSH 129IU/L，LH 66.46IU/L，E2 39.37pmol/L，AMH 0.07pmol/L。
（2）盆腔超声：
提示子宫萎缩，双侧卵巢未见卵泡。

2.诊断
（1）继发性闭经。
（2）医源性早发性卵巢功能不全。
（3）弥漫性大B细胞淋巴瘤骨髓移植术后。

3.治疗措施
雌二醇/雌二醇地屈孕酮片2mg/10mg，口服。每年进行激素治疗安全性评估，复查乳腺超声、盆腔超声、生化全项、血常规、骨密度。

二、病例分析

1.以上2例患者造成早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）的主要原因为骨髓移植术前的大剂量化疗。化疗药物对各级卵泡的损伤程度不同，主要损伤分裂活跃的细胞，如成熟期卵泡以及颗粒细胞。而对于始基卵泡的化疗损伤机制是不同的，包括直接诱导卵子凋亡、导致卵巢皮质的纤维化而影响供血。通过损伤颗粒细胞影响始基卵泡募集，导致卵泡闭锁或者对化疗损伤更敏感。引起卵巢损伤的高危化疗药物主要有环磷酰胺、丙卡巴肼、美法仑、氮芥、苯丁酸氮芥、白消安；中危的化疗药物有顺铂、多柔比星、紫杉醇；而甲氨蝶呤、长春花碱、5-氟尿嘧啶、放线菌素D、博来霉素则是低风险或无风险药物。

2.国际绝经学会指南指出，45岁以前尤其是40岁以前，自然或医源性绝经会给女性带来长期不良的健康影响：心血管疾病发病率高、骨质疏松性骨折发病率高、情感障碍以及阿尔茨海默病的风险和各种原因导致的死亡率都明显升高。性激素治疗是最有效的治疗方式，可以提高骨密度，至少用药至平均绝经年龄。

3.急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）分为8型，即M0～M7型，是一种骨髓造血干细胞的恶性克隆性疾病，其特征是造血干细胞分化障碍，导致未成熟的肿瘤细胞异常增殖并抑制正常造血。骨髓造血功能异常导致血细胞减少是AML的常见表现，也影响患者生存。骨髓移植是常用的治疗方法。弥漫大B细胞淋巴瘤是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，属于非霍奇金淋巴瘤，是淋巴系统一种具侵略性的弥漫性恶性增生性疾病。Myc、Bcl2和/或Bcl6基因因结构重组引起的染色体转位目前已被公认为是弥漫大B细胞淋巴瘤发生的原始原因。此2种疾病均不是激素依赖性疾病，所以治疗后发生的POI需要进行性激素治疗，没有禁忌证者可以激素治疗。雌二醇/雌二醇地屈孕酮片是现在常用的雌、孕激素连续序贯治疗方案，其成分包括天然的雌激素和接近天然的孕激素，适合医源性POI患者的长期治疗应用。治疗过程中需要定期随访，内容包括身高、体重、血压等一般情况，月经周期及出血情况，肝肾功能、血常规、骨密度、乳腺检查、盆腔超声检查。

4.国际生育力保护专家强烈呼吁所有年轻的女性恶性肿瘤患者，在恶性肿瘤确诊时就应该立即从医生处得到关于生育力保护和保存的咨询与建议。根据患者的病情，多学科医生合作充分评估肿瘤的治疗和生育力保存的价值，制订和实施个体化方案，酌情选择适宜的生育力保护措施非常必要。卵巢组织冻存是一种运用低温生物学原理冻存卵巢组织的生育力保护方法，是青春期前女性和放化疗无法推迟女性生育力保护的唯一方法。但在白血病患者中，冷冻的卵巢组织移植还需要考虑的一个问题是，当冻存卵巢组织复苏移植时，可能会有恶性细胞植入的风险，这种风险在白血病患者中较高，但在其他肿瘤患者中风险很低。对于植入恶性细胞风险高的患者，卵母细胞体外成熟培养（in vitro maturation，IVM）可作为一种安全的选择，给患者提供生育的机会。临床上，还需要为此类患者的生育力保护进行深入的研究。

知识来源
人卫知识数字服务体系