47岁女性，进入围绝经期，有短暂的阴道流血现象。患乳头状甲状腺癌，术后有短暂低钙血症。在放射性碘清除残留病灶治疗之前，患者停用甲状腺激素治疗6周。本患者术前甲状腺球蛋白（TG）增高；术后促甲状腺素（TSH）增高、hCG增高、尿妊娠试验（PT）阳性，术后游离甲状腺素（FT4）减低。如何解释患者这些异常的检验结果？

1﹒临床病史

患者：47岁，女性。症状：患者进入围绝经期，有短暂的阴道流血现象。常规检查人绒毛膜促性腺激素（hCG）以排除妊娠。既往史：乳头状甲状腺癌，术后有短暂低钙血症。在放射性碘清除残留病灶治疗之前，患者停用甲状腺激素治疗6周。5年内未有性生活。家族史：无特殊。体格检查：无异常。

2﹒检验结果

实验室主要检验结果见表1。

表1 实验室主要检验结果

3﹒问题与解答

（1）患者哪几项检验结果明显异常？

答：本患者明显异常的检验结果有术前甲状腺球蛋白（TG）增高；术后促甲状腺素（TSH）增高、hCG增高、尿妊娠试验（PT）阳性，术后游离甲状腺素（FT4）减低。

（2）如何解释患者这些异常的检验结果？

答：患者异常的检验结果，主要表现为甲状腺功能异常，这与患者停用左甲状腺素片后，甲状腺功能减退相符合。

最值得注意的是，hCG增高和PT阳性。

血清hCG假阳性原因：

1）垂体源hCG：

垂体在月经周期也可合成和脉冲式释放hCG，在围绝经期和绝经后妇女血液中浓度可增高。血液中垂体源hCG常为＜10mIU／ml，但也可增高至20～40mIU／ml。

2）无生物活性hCG分子：

hCG由α、β2个亚单位组成，共8个侧链，多亚单位的结合、多低聚糖分子侧链构成了hCG分子的不均衡性。血液中至少有5种不同的hCG分子：完整hCG分子、高糖基化hCG分子、缺刻hCG分子、游离β亚单位、β亚单位末端肽阙如的hCG分子等等。当检测到无活性的hCG分子（如游离β亚单位和β‐核心片段）时，血hCG值可呈阳性。

3）hCG注射史：

既往hCG注射者，体内可能有抗体生成。这些抗体亲和力低的，对放免法、单位点酶免疫可能有影响，对双位酶联免疫影响不大。这些外源性hCG半衰期短（24～48小时），一般不影响结果。

4）非hCG分子影响：

交叉反应。近年来，发现一些酶类和细胞因子，部分结构与hCG分子相似或称同源，如丝氨酸蛋白酶、与胱氨酸连接的生长因子血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子β（TGF‐β）、霍乱毒素和类风湿因子（RF）等，可与hCG分子竞争而影响血hCG的结果。主要在放射免疫法（RIA）中导致假阳性，对双位点酶联免疫法（ELISA）影响小。

抗动物源免疫球蛋白的抗体：人血清中可能存在非特异性的异噬性抗体和特异性抗动物源免疫球蛋白的抗体，如针对鼠、兔、羊等抗人免疫球蛋白的抗体。主要影响双位点ELISA结果，对RIA影响不大。用异噬性抗体阻滞剂HBR对血清预处理可减低假阳性。异噬性抗体的来源尚不清楚，可能与接触相关抗原有关：如牛奶和肉类饮食、与动物密切接触。也可能与外源性感染有关。

5）检测方法的特异性：

不同疾病血清hCG组分有差异。正常妊娠时，血中主要是两个亚单位组成的完整hCG分子。缺刻hCG分子、游离β亚单位浓度很低，孕2个月时仅分别占总分子数9%和0.9%。β‐核心片段是hCG分子代谢的最终产物，血中测不出（＜0.3%），但尿中可检测到，孕2个月时占58%。滋养细胞肿瘤患者血缺刻hCG分子、游离β亚单位浓度可有较大幅度增高。

目前，最常用的双位点“夹心”标记免疫的检测方法有ELISA法和自动化免疫发光分析仪法。

不同的试剂因使用的抗体和结合位点不同，检验结果不一。检测试剂和仪器所使用两种hCG抗体，一种为无标记的固定抗体，用于捕捉hCG分子。一种为标记的游离抗体，用于标记捕捉到的hCG分子。两种抗体可分别结合hCG分子的不同部位，而且，这两种抗体本身特点就有较大差异：按来源分，可分为羊抗、鼠抗、兔抗、猴抗等；按免疫原性分，可分为单克隆抗体和多克隆抗体；按所针对的抗原决定分簇，又可分为以下几种情况：固定抗体为针对α亚单位的，酶标抗体为针对β亚单位的，检测对象是完整hCG分子和缺刻hCG分子，对游离β亚单位、β‐核心片段不敏感（检测到的分子所占比例＜0.1%）；固定抗体为针对α、β亚单位的，酶标抗体亦为针对α、β亚单位的，检测对象则是完整hCG分子，对缺刻hCG分子（＜2%）、游离β亚单位和β‐核心片段不敏感（＜0.1%）；固定抗体为针对β亚单位的，酶标抗体亦为针对β亚单位的，检测对象则是游离β亚单位分子，对其他分子均不敏感（＜0.1%）；固定抗体为针对β‐核心片段的，酶标抗体亦为针对β亚单位的，检测对象则是β‐核心片段，对其他分子均不敏感（＜0.1%）。

不同自动化免疫发光分析仪检测hCG结果不一：有的能检测到70%的游离β亚单位；有的不检测游离β‐核心片段（＜1%）；有的检测27%的缺刻hCG；有的能检测全部5种分子hCG。而自动测量仪也存在血清交叉污染、放射性和荧光性物质的干扰影响。

6）异位hCG分泌：

常见有下丘脑或松果体的绒毛膜瘤、肝胚细胞瘤、卵巢无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤分泌hCG。还可见于肠癌、肝癌、肺癌、卵巢腺癌等所致的异位分泌综合征。

血清hCG假阳性的特点有：

1）血清hCG假阳性常低浓度，hCG结果与临床资料不一致：

连续动态监测血hCG浓度无变化。血清hCG浓度＜1000mIU／ml，最常见在600mIU／ml以下。hCG影响因素会随时间而消失，但大多会存在数月。而hCG相关疾病，hCG随病程变化。某些异位妊娠，滋养细胞疾病和垂体源hCG亦可能出现hCG维持低浓度。

2）血清hCG阳性、尿液hCG阴性：

hCG完整分子、游离β亚单位分子、hCG的主要代谢产物是β‐核心片段，均能够通过肾小球进入尿液。而异噬性抗体分子太大，不易通过肾小球的滤过屏障而出现在尿液中。异噬性抗体导致血清hCG假阳性、尿hCG阴性。另外，尿hCG检测不如血清敏感，对某些低浓度血hCG阳性患者，尿hCG亦为阴性。

3）标本稀释时不符合规律：

大多数hCG假阳性血清（如异噬性抗体）在稀释过程中不遵循稀释原则。

4）换用其他方法或使用异嗜性抗体阻滞剂：

结果转为阴性或变化较大（＞20%）。例如，在使用相同的鼠单克隆抗体进行双位点酶联测定时，患者体内HAMA，可能会与两个鼠单克隆抗体结合而造成假阳性结果。但使用两种不同鼠单克隆抗体或者两种不同种属的单克隆抗体进行测定，则不会造成影响。对可疑假阳性的血标本，仅仅送到其他实验室或更换试剂盒复测是不够的，有必要弄清测定的试剂和基本原理。

（3）此患者最可能的诊断是什么？

答：本患者hCG结果可能是正常的。尽管hCG的血清定量和尿液定性为阳性，基于自述和hCG不随时间增高，可排除妊娠。因为，正常妊娠hCG的浓度在48小时后会翻倍；异常妊娠hCG的浓度随时间缓慢增高。

TSH与hCG的α亚基相同（当然也可能由FSH或LH引起），但试剂报告否定了高TSH造成了hCG假阳性的可能性。异嗜性抗体可能引起了hCG持续假阳性，患者应有动物蛋白接触史，但本患者没有。且多数商品化试剂盒包含有封闭试剂，可将异染抗体或HAMA的影响降到最低。

干扰抗体引起的假阳性结果可用体外试验进行确定：在干扰抗体存在的情况下，用适当缓冲液进行系列稀释证明是非线性的，即将一个hCG阳性标本做1∶2的稀释后，结果可恢复正常。对于这类抗体，可使用商品化试剂封闭，如hCG结果阴性，提示干扰存在。患者血清与封闭抗体孵育后，hCG结果不减低。另外，尿妊娠试验阳性验证了血hCG结果。抗体（包括异嗜抗体和HAMA）分子量超过120KD，正常情况下不能分泌到尿液中，故本患者血hCG结果的检测是准确的。

hCG浓度增高且不变，可能提示滋养层肿瘤或绒毛膜癌。也可能甲状腺癌并发此肿瘤，需结合其他实验室检验来排除这种干扰抗体的存在。

另一个解释是hCG可能来自于腺垂体，对于此年龄段女性，这一结果是正常的。有一项研究检测了围更年期（41～55岁）和更年期后（＞55岁）女性，hCG范围分别是2～7.7及2～13.3U／L。也说明了这种解释的可能性。

（4）要确认诊断，还需进一步做哪些实验室检验？

答：如需确认诊断，还需进行盆腔影像学检查和阴道细胞病理检测，且密切随访排除肿瘤。

（陈庆 邱潮林）

来源：《临床病例检验结果剖析》
作者：巫向前
页码：236-241
出版：人民卫生出版社