19岁女性，1+年前诊断多囊卵巢综合征，节食减肥3个月体重下降20kg，之后闭经。期间口服中药治疗半年，仍无月经来潮。该患者缘何闭经？如何诊治？

一、病历摘要

19岁女性，主因“闭经1年”于2020年4月10日初次就诊。患者12岁月经初潮，月经周期7天/45~60天，无痛经，经量中等，末次月经（last menstrual period，LMP）：2019年4月1日。1+年前诊断多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS），节食减肥3个月体重下降20kg，之后闭经。减重前身高153cm，体重63kg，体重指数（body mass index，BMI）26.9kg/m2，目前体重 43kg，BMI 18.4kg/m²。期间口服中药治疗半年，仍无月经来潮，未就诊。2020年3月外院性激素六项：卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）1.71mIU/ml，黄体生成素（luteinizing hormone，LH）0.14mIU/ml，雌二醇（estradiol，E2）40.84pg/ml。

1.既往史
外院诊断PCOS 1+年，未系统治疗，无异常家族史。

2.月经、婚育史
12岁月经初潮，月经周期7天/45~60天，无痛经，经量中等；LMP：2019年4月1日。未婚，无性生活。

3.体格检查
身高153cm，体重43kg，BMI 18.4kg/m2；上唇和下腹部数根长黑体毛，无痤疮，甲状腺无异常，双乳对称，发育正常。

4.妇科检查
阴毛发育正常；肛门检查：子宫前位，偏小，无压痛，双侧附件区未及异常。

5.辅助检查
（1）血常规（2020年4月11日）：
血红蛋白（hemoglobin，Hb）138g/L，嗜碱性粒细胞百分比1.3%，中性粒细胞百分比（proportion of neutrophil，Neut%）39.7%，Neut 1.58×109/L，余未见异常。
（2）血生化（2020年4月11日）：
Ca2+2.53mmol/L，余未见异常。
（3）血甲状腺功能（2020年4月11日）：
未见异常。
（4）凝血功能（2020年5月12日）：
未见异常。
（5）双下肢静脉彩超：
未见异常。
（6）妇科彩超：
子宫前位，大小约3.1cm×2.9cm×1.4cm（图1），内膜显示欠清，厚度约0.3cm。双侧卵巢均未见多囊样表现（图 2）。

图1 子宫超声表现
（子宫3.1cm×2.9cm×1.4cm，内膜0.3cm）

图2 卵巢超声表现
（未见卵巢多囊样表现）

6.初步诊断
（1）功能性下丘脑性闭经。
（2）体重过低。
（3）多囊卵巢综合征。

二、个体化的专家治疗方案

1.饮食指导
该患者短时间内体重迅速减轻20kg，BMI降低至18.4kg/m2，从而导致闭经。建议患者健康饮食，均衡营养，减少运动，逐渐增加体重。

2.雌孕激素序贯疗法
排除禁忌证后，选用雌孕激素序贯或者雌、孕激素连续联合治疗方案。该患者19岁，希望有月经来潮，因此选择雌、孕激素序贯疗法。给予口服戊酸雌二醇片1mg，连续21天，后12天加用黄体酮200mg 1个周期，有月经来潮，上述方案第2个周期停药2周无月经来潮，BMI 22.2kg/m²，激素六项（2020年8月22日）见表1；继而给予口服戊酸雌二醇片2mg，连续21天，后10天加用黄体酮200mg，有撤退性出血，激素六项（2020年10月25日）见表1。

表1 不同时期性激素六项结果

注：E2.estradiol，雌二醇；P.progesterone，孕酮；PRL.prolactin，催乳素；FSH.follicle-stimulating hormone，卵泡刺激素；LH.luteinizing hormone，黄体生成素；T.testosterone，睾酮

3.对症和期待治疗
随访过程中，戊酸雌二醇片1mg及黄体酮200mg第1个周期结束后，患者出现下肢水肿，凹陷性，右侧显著，无疼痛及酸胀，皮温正常，足背动脉搏动良好，停止激素治疗，再次复查凝血功能及下肢静脉彩超检查无异常，排除血栓。考虑为营养不良性水肿，嘱避免剧烈运动、夜间抬高患肢，1个月BMI增加至20kg/m2，水肿自行缓解。后继续给予戊酸雌二醇片2mg，连续21天，后10天加用黄体酮200mg治疗9个周期，BMI 23kg/m2，停药后月经自然来潮2次，周期30天，目前尚在随访中。

三、病例分析

下丘脑性闭经（hypothalamic amenorrhea，HA）是中枢神经系统及下丘脑各种功能和器质性疾病引起的闭经，是继发性闭经最常见的类型。按病因分为功能性、基因缺陷或器质性、药源性3种类型，其中功能性在临床中最为常见，精神应激、长期剧烈运动、神经性厌食、体重急剧下降等均可导致功能性下丘脑性闭经。而PCOS也可引起下丘脑性闭经和卵巢性闭经。

1.下丘脑性闭经的诊断

消瘦是下丘脑性闭经的原因之一。该患者体重在3个月内减少20kg，减少了体重的31.7%，减重后体形偏瘦，血FSH及LH均降低，LH更明显，E2水平低，妇科超声子宫体积偏小，内膜薄，分析该患者闭经原因为功能性下丘脑性闭经，与体重过低相关。

2.体重过低引发下丘脑性闭经的治疗

（1）心理疏导：

询问患者是否存在引起精神心理压力过大的因素，如工作、学习压力大，导致精神过度紧张，鼓励其放松心情、开阔心胸。同时引领患者树立正确的审美观，向其阐述闭经的危害，帮助其消除节食动机。耐心讲解具体的治疗方案，争取良好的医患沟通合作及患者家属的支持。必要时建议患者行心理咨询以克服心理障碍。该患者19岁，大学生，学习压力较大，因此要减轻心理压力，避免精神过度紧张。

（2）均衡营养，增加体重：

超过50%的PCOS患者超重或肥胖，超重或肥胖的PCOS患者应通过生活方式干预达到减重5%~15%，以改善雄激素增多症、月经稀少、无排卵、胰岛素抵抗和高脂血症。2018 PCOS评估和管理的国际循证指南也指出如超重患者在6个月内BMI减轻5%~10%会产生显著的临床效果。该患者减重前BMI 26.9kg/m2，属于超重人群，确实应该减重，但是不可急功近利。

身体脂肪含量对于恢复排卵和月经非常重要。成年年轻女性需要至少20.5%的体脂才能维持正常月经。通过节食减重，脂肪组织大量损失，机体对长期的能量缺乏会产生生理适应，身体会将可利用能量物质重新分配以维持对生存必不可少的生理过程，如运动、细胞代谢和体温调节，而同时抑制生长和繁殖。动物实验和临床研究也证实能量缺乏是下丘脑性闭经的诱因之一，其主要通过影响垂体前叶对促性腺激素的合成与分泌而致闭经。该患者也是因为能量缺乏，身体将能量重新分配，从而导致内分泌紊乱甚至闭经。

该患者还出现了一过性双下肢水肿，考虑营养不良，因长时间负氮平衡，致血浆蛋白减少，胶体渗透压降低，同时皮下脂肪减少导致组织松弛，组织压降低，引起水肿，体重增加，营养状况改善后自行缓解。

所以对于该患者首要任务就是增加体重，随着体重增加，性腺轴功能可能逐渐恢复，有研究表明恢复月经需要至少6~12个月的体重稳定，但是在某些情况下，体重稳定后，月经周期也没有恢复正常，这也强调了心理因素和压力的重要性。该患者为大学生，学习压力大，治疗期间一方面鼓励增加体重，另一方面需进行心理疏导，缓解压力。

（3）内分泌治疗：

下丘脑性闭经为低促性腺素性闭经，可采用雌、孕激素序贯疗法。本病例采用雌、孕激素序贯疗法，患者定期有撤退性出血，用药前需排查动静脉血栓、乳腺癌、子宫内膜癌等。

该患者既往诊断为PCOS，体重迅速减轻后诱发功能性下丘脑性闭经，雌、孕激素序贯治疗有效，随着体重逐渐恢复正常，下丘脑受抑制程度逐渐减轻，FSH及LH有所上升，有望随着体重的稳定，逐渐停药后恢复排卵。但需警惕的是，一旦功能性下丘脑性闭经治疗好后仍可能会出现PCOS的表现。

此外，对于功能性下丘脑性不孕患者还可以采用促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）泵脉冲治疗或者促性腺素诱导排卵的方法。Berga等认为认知行为疗法是治疗功能性下丘脑性闭经方法中最合适的一种因果疗法，通过为患者提供压力管理、情感支持、放松训练和心理教育等非药物干预手段消除致病诱因，可充分恢复卵巢功能及其伴随的神经内分泌改变。

综上所述，PCOS的患者超重或者肥胖非常多见，减轻体重确实可改善病情，但是需要把握度，过犹不及，过度减肥可能会导致功能性下丘脑性闭经，造成更严重的后果。

知识来源
人卫知识数字服务体系