57岁女性，绝经5年。常规体检时，彩超检查发现内膜厚约0.9cm，右卵巢内可见低至无回声，给予地屈孕酮治疗，发现有撤退性出血。因子宫内膜增厚给患者做了宫腔镜检查，发现子宫内膜息肉，除外了子宫内膜不良病变，继续用地屈孕酮后半周期调经治疗，半年余后复查彩超，仍提示右附件区囊性肿物，且较前有所增大，如何诊治？

一、病历摘要

57岁女性，主因“绝经5年余，体检发现子宫内膜增厚”就诊。

1.既往史
患者既往无慢性疾病和肿瘤病史，无肿瘤家族史。

2.月经、婚育史
适龄结婚，G1P1，剖宫产分娩。平素月经规律，49岁自然绝经，绝经后无阴道出血、腹痛等不适；未应用绝经激素治疗。

3.治疗经过
2017年9月患者绝经5年常规体检，妇科检查无异常，彩超检查发现内膜厚约0.9cm，右卵巢内可见低至无回声（图1），考虑诊断“盆腔肿物、子宫内膜增厚待查”，给予地屈孕酮10mg，口服，2次/d，共10天，停药后有少量阴道出血。用药后1个月化验结果提示：FSH 44.39mIU/ml、LH 26.6 3mIU/ml、E2 36.0pg/ml；糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）12-5 16.80U/ml、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）2.32ng/ml、CA19-9 27.49kU/L。门诊诊断为“子宫内膜增生？绝经期”，建议行宫腔镜检查。术中见子宫腔有一直径约0.8cm的息肉样物并摘除，其余内膜未见异常。术后病理诊断：（子宫腔）子宫内膜息肉。术后继续应用地屈孕酮后半周期治疗5个月，每月均有少量撤退性出血。2018年4月，宫腔镜检查后6个月再次复查盆腔超声提示子宫内膜厚约0.8cm，回声欠均；右附件区可见无回声，大小约2.8cm×2.1cm，边界清，内透声差。复查性激素：FSH 45.56mIU/ml、LH 41.09mIU/ml、E2 44.0pg/ml、P 1.12ng/ml；CA12-5 13.50U/ml、CEA 2.69ng/ml；因“子宫内膜增厚、右附件区囊性肿物，不除外性索间质肿瘤”，建议手术探查。患者于2018年6月15日在北京大学第三医院行“腹腔镜探查、粘连松解及全子宫双附件切除术”。术中见子宫前位、萎缩、表面光滑；左附件：卵巢大小3cm×3cm×2cm，卵巢及输卵管外观未见明显异常；右附件：卵巢实性增大约4cm×4cm×3cm，卵巢及输卵管外观未见明显异常。术后病理诊断：右侧卵巢性索间质肿瘤，大小2.7cm×2cm×1cm，结合免疫组织化学及基因检测结果，符合颗粒细胞瘤；子宫内膜息肉，其余子宫内膜呈增殖期改变。该患者为成人型颗粒细胞瘤，术后随访至今，未发现复发征象。

图1 超声下的卵巢肿物

4.确定诊断
（1）右卵巢颗粒细胞瘤。
（2）绝经后期。

二、病例分析

卵巢颗粒细胞瘤（granulosa cell tumours，GCT）：属于性索间质肿瘤，发病率为（0.05～1.70）/100 000。GCT呈低度恶性，占卵巢恶性肿瘤的2%～5%，大多数患者诊断时手术病理分期为Ⅰ期，5年生存率高达90%，但是易远期复发，复发多见于初始治疗5～10年后，20年生存率低于50%。
GCT能分泌雌激素，临床表现有不规则阴道出血、闭经、不育、子宫内膜病变、假性性早熟和腹痛或腹胀。体格检查可有盆腹腔包块或胸腔积液、腹水，故能早期发现。多数GCT的预后相对较好，但是也有一些肿瘤具有侵袭性或倾向于术后多年复发，故明确诊断和预测预后对于有效治疗十分重要。

1.病理学检查

病理上GCT分为成人型GCT和幼年型GCT。成人型GCT占卵巢肿瘤的1.5%，占GCT的95%，其中约5%发生在月经初潮前，33%发生在育龄期，62%发生在绝经后；95%为单侧。幼年型GCT仅占GCT的5%，其中45%发生在10岁以下，32%发生在10～20岁，20%发生在20～30岁，3%发生在30岁以后；98%为单侧。

2.实验室检查

（1）抑制素测定：
抑制素是卵巢颗粒细胞分泌的一种二聚体的蛋白激素，属转化因子家族，可抑制垂体分泌促卵泡激素。Boggess等发现，GCT患者的抑制素水平比正常女性高，并且抑制素水平在GCT临床消退期间呈持续下降，而在复发前约11.5个月再次升高，且升高程度与肿瘤大小直接相关。若在GCT临床消退期间抑制素水平上升，则提示存在隐性病灶。因此，测定血清抑制素水平有助于GCT的诊断和监测。

（2）抗米勒管激素测定：
抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone）简称为AMH，在男性胎儿发育过程中，AMH抑制米勒系统发育。卵巢也产生AMH，青春期后其水平显著下降。Rey等研究发现，正常绝经后妇女不表达AMH，育龄妇女及卵巢腺癌和囊肿、非卵巢的恶性肿瘤组织中AMH表达呈低水平（ < 5.0μg/L），而90%的成人型GCT的AMH表达呈高水平（6.8～117.9μg/L）。因此，AMH可作为成人型GCT的肿瘤标记物，而且由于AMH仅在性索间质肿瘤组织中表达，特异性高于抑制素。

（3）其他：
如卵泡调节蛋白（follicle regulatory protein，FRP）、胶原和层粘连蛋白测定，也有助于诊断。

3.GCT的治疗

（1）手术治疗：
手术一直是治疗GCT的首选方案。GCT的诊断往往在手术中才能明确，一旦诊断明确，最好行全面的分期手术，包括全子宫、双侧附件、大网膜、阑尾、盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结切除术。

（2）化疗和放射治疗：
GCT症状出现早，根据国际妇产科联盟（Federation of International of Gynecologists and Obstetricians，FIGO）临床分期标准，诊断时为Ⅰ期者占60%～78%。观察表明，对于Ⅰ期患者，手术后是否辅以化疗，5年生存率相同（94%～100%），故对Ⅰ期无高危因素的患者，治疗以手术结合随访即可；但是对于有高危因素（术前肿瘤破裂、高分裂相或分化差）的Ⅰ期患者及Ⅱ期以上或复发患者，术后需辅以化疗或放疗。

4.GCT的预后相关因素

确定与GCT相关的预后因素，对制订术后治疗方案和判断预后十分重要。

（1）临床分期：Ⅰ期患者5年生存率达90%～100%，而Ⅲ期患者5年生存率仅44%～64%。表明临床期别与预后呈显著相关性。
（2）高核分裂相：核分裂相 < 4/高倍镜视野者，5年生存率为100%；核分裂相为5～9/高倍镜视野者为80%； > 10/高倍镜视野者为0。
（3）年龄、肿瘤大小及术前肿瘤破裂情况：对幼年型GCT患者来说，年龄 < 10岁和假性性早熟者，预后较好。年龄 > 40岁，初发肿瘤直径 > 5cm者，预后较差。术前肿瘤破裂使临床期别升高，同时提示肿瘤生长迅速，是复发的高危因素。
（4）其他，如DNA倍体和S期片段比、Ki-67和P53基因等也对判断预后有帮助。

根据STRAW+10女性生殖衰老分期，该患者处于绝经后期。该患者初诊就医发现子宫内膜增厚。绝经后子宫内膜增厚常见于子宫内膜增生、子宫内膜息肉、子宫黏膜下肌瘤、子宫内膜炎、子宫内膜癌等；结合性激素检测E2 36.0pg/ml（ > 20pg/ml）；彩超提示右卵巢偏囊性肿物；患者无绝经后激素治疗，因此绝经后女性雌激素水平升高伴子宫内膜增厚，说明有内源性雌激素分泌；患者已处于绝经后期，说明体内存在分泌雌激素的肿瘤，结合彩超提示患者有卵巢偏囊性肿物，应该想到有卵巢性索间质肿瘤的可能，应及早行宫腹腔镜探查术，以早期明确诊断。该患者给予地屈孕酮治疗，发现有撤退性出血，性激素看到E2高于绝经后水平，就考虑患者未绝经；因子宫内膜增厚给患者做了宫腔镜检查，发现子宫内膜息肉，除外了子宫内膜不良病变，继续用地屈孕酮后半周期调经治疗；半年余后复查彩超，仍提示右附件区囊性肿物，且较前有所增大，考虑卵巢肿瘤的可能，建议患者手术治疗。

综上，绝经后女性，如果出现阴道出血、子宫内膜增厚，化验检查显示雌激素水平升高，超声显示卵巢增大、囊肿等与绝经不符的表现，要想到卵巢颗粒细胞瘤的可能，尽早手术探查，一旦明确诊断即行肿瘤分期手术，期别高者可辅以放化疗，并注意术后随访以防复发。

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