患者，女性，74岁。

主诉：膝关节肿痛2年伴下肢水肿3月。

现病史：患者2年前开始出现膝关节肿痛，呈阵发性，有红肿热痛，自服“布洛芬缓释片”每日2片，症状2～3天可缓解。近半年右膝关节肿痛明显，行走困难，自服“布洛芬缓释片”后症状缓解不明显，逐渐加量至每日2～3次，每次2片，双膝关节疼痛稍有缓解。多次骨科检查，诊断双膝关节退行性改变，给予“骨结散，骨痛宁”等药物治疗。3个月来出现双下肢水肿，尿泡沫增多，利尿治疗，水肿无好转，膝关节肿痛明显加重，收入肾科进一步检查治疗。自发病以来，进食量大，运动量少，夜尿2次，有腰酸，双下肢乏力。原有高血压病史28年，最高血压170／110mmHg。有糖尿病史5年，自服“格列齐特”治疗，空腹血糖控制在8mmol／L 左右，餐后2小时血糖11～12mmol／L，否认食物或药物过敏史。无手术、外伤史，家族中无糖尿病、高血压等遗传疾病史。

体格检查：体温37.2℃，脉搏86次／分，呼吸18／次／分，血压150／95mmHg，体重指数27.6kg／m 2，面色黄，全身皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结未触及，双侧眼睑稍水肿，巩膜无黄染。眼结膜无苍白，口腔无溃疡。咽红，甲状腺无肿大，两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界向左下扩大，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软，肝肾区无叩痛。双下肢轻度凹陷性水肿，膝关节肿胀有触痛，表面不红，局部皮温较高。踝关节、指关节无明显红肿热痛。

实验室检查：血常规：白细胞11.58 ×10 9／L，中性78.6%，淋巴细胞15.7%，血红蛋白96g／L，血细胞比容0.26，血小板13 ×10 9／L 网织红细胞1.6%；尿常规：蛋白＋＋，白细胞少许，红细胞0～1／HP，隐血＋，尿β2微球蛋白2.29mg／L，尿微量白蛋白＞300mg／24h。24小时尿蛋白定量1.92g。生化系列：白蛋白31.2mg／dl，球蛋白22.1mg／dl，结合胆红素13.2μmol／L，谷丙转氨酸78U／L，谷草转氨酸58U／L，尿酸757.7μmol／L，钾离子4.53mmol／L，钠离子137.2mmol／L，钙离子1.98mmol／L，磷离子1.3mmol／L，胆固醇5.92mmol／L，甘油三酯1.87mmol／L，空腹血糖9.8mmol／L，餐后2小时血糖13.6mmol／L，糖化血红蛋白6.9%，尿素氮11.2mmol／L，肌酐145μmol／L 免疫学检查：抗“O”阴性，RF：阳性，C3、C4 正常，ENA 抗核抗体阴性，C 反应蛋白123mg／L，血沉72mm／h。ECG：左心室肥厚伴劳损，QⅡ＞1／4RⅡ。

胸片：主动脉型心脏，心脏向左下扩大。心动图：高血压型心脏病，左心室舒张异常，二、三尖瓣关闭不全。血管彩超：双侧下肢动脉硬化斑块。肾小球滤过率（GFR）：左肾21.2ml／min，右肾23.9ml／min。骨密度测定：骨量减少。双膝关节正侧位片：膝关节退行性改变。眼底检查：A ∶V ＝1 ∶2，血管纡曲明显，黄斑中心反光弱，色素紊乱，未见出血，渗出。

肾脏病理：光镜见13个肾小球，1个肾小球缺血性废弃，肾小球细胞数明显增多，肾小球体积增大，系膜细胞中度增生，系膜基质中度增多，毛细血管开放，可见微血栓，部分小球内皮细胞增生，基底膜节段性弥漫性增厚，部分小球球囊粘连，囊壁断裂、增厚、球周纤维化。肾小管上皮细胞浊肿，片状小管萎缩，管腔见蛋白管型，间质水肿，片状增宽，纤维化，少量浸润细胞灶性聚集，一处间质见嗜碱性物质，周围见细胞反应，间质小动脉部分闭锁、透明变性。叶间动脉弹力层明显增厚，分层，导致管腔狭窄。免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C1q、C3、C4 均阴性。Fibrogen 染色阴性。

病情分析

患者老年女性，膝关节肿痛2年，血压150／95mmHg，体重指数27.6kg／m 2，双下肢轻度凹陷性水肿，膝关节肿胀有触痛。双膝关节正侧位片示膝关节退行性改变。需要鉴别诊断的疾病有：

1﹒骨性关节炎 骨性关节炎也称退化性关节症，骨质增生，骨关节病，是老年人常见的退行性关节病。由于关节软骨完整性破坏以及关节边缘软骨下骨板病变，导致关节症状和体征的一组异质性疾病。65岁以上患者的患病率可高达68%，与高血压，肥胖，性激素，骨密度，创伤关节形态异常，过度运动的职业等因素相关。主要临床症状是关节疼痛，疼痛性质是持续性钝痛，多发于活动以后，休息可以缓解。随着病情进展，关节活动可因疼痛而受限，体征是关节肿胀，是因局部骨性肥大或渗出性滑膜炎引起，可伴局部渗出增高，积液和滑膜肥厚。典型X 线表现为受累关节间隙狭窄，软骨下骨质硬化及囊性变。关节边缘骨赘形成。严重者关节面萎陷、变形和半脱位。本例患者双膝关节正侧位片不支持。

2﹒类风湿关节炎（RA）简称类风湿，是以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变，皮下结节、心包炎、胸膜炎、肺炎、周围神经炎等为主要临床表现的，病因未明的，尚无特异性诊断指标的自身免疫炎性疾病。发病高峰为30～40岁。其突出的临床表现为反复发作的对称性的多发性小关节炎，以手、腕、足等关节最常受累，早期呈现红、肿、热、痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的强硬和畸形，并有骨和骨骼肌萎缩，是一种致残率较高的疾病。参照1987年美国风湿病学会（American col ege of rheuma tology，ACR）提出的类风湿关节炎分类标准：①晨僵持续1小时（≥6周）；②有3个或3个以上关节肿胀（≥6周）；③腕、掌指和近端指间关节肿（≥6周）；④对称性关节炎（≥6周）；⑤有皮下结节；⑥手X 线改变（至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄）；⑦类风湿因子阳性（滴度＞20%）。确诊RA 需具备4条或4条以上。本例患者虽查RF 阳性，但缺乏其他临床特征，也不能支持RA 的诊断。

3﹒止痛剂肾病 患者因膝关节疼痛，长期服用止痛剂，这样可导致间质性肾炎，出现下肢水肿，蛋白尿。止痛剂肾病主要指非类固醇类消炎镇痛剂（NSAI D）所引起的各类肾脏病变，NSAI D 引起肾损害的类型包括：血管动力性肾衰竭，急性间质性肾炎，肾病综合征（微小病变和膜性肾病，偶有膜增殖性肾炎，慢性进展型间质性肾炎）。部分患者可合并肾乳突坏死，表现为肉眼血尿或输尿管梗阻，少部分患者出现血管炎及过敏性紫癜样表现。肾活组织检查可明确诊断，大部分轻型及中度肾衰竭、急性间质性肾炎及肾病综合征患者在停药后可自行恢复［1］。

4﹒高血压肾病 患者有高血压病史28年，最高血压170／110mmHg，出现尿蛋白，血尿素氮，血肌酐升高，高血压肾病不能排除。高血压是以血压升高为主要临床表现的综合征，可分为原发性高血压和继发性高血压，约95%是由于遗传环境、超体重、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等因素引起的原发性高血压；约5%是由某些确定的疾病：如嗜铬细胞瘤或肾血管性高血压引起的血压升高。随着年龄的增加，高血压的发生率上升。高血压可引起心脑肾等靶器官的损害，发生比较缓慢，多在病程10～15年后可出现肾脏损害，早期突出表现为肾小管浓缩功能减退，即夜尿增多，尿渗透压低，尿比重低等。肾小球病变轻微，无或仅有少量蛋白尿，少量血细胞尿及管型。后期可出现血清肌酐升高，可出现蛋白尿，一般为不可逆性改变。患者高血压28年，夜尿增多3个月，有肾小管损害表现，且伴有蛋白尿、肾功能减退，但随血尿酸的下降肾功能好转，高血压肾病应该不是肾损害的主要原因。

5﹒糖尿病肾病 糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病群，由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用缺陷而引起血糖升高，致碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱。久病可引起系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织慢性病变，引起功能缺陷及衰竭，糖尿病肾病就是糖尿病微血管病变之一，是毛细血管间肾小球硬化症。常见于糖尿病病史10年以上，本例患者发现血糖升高仅5年，似不可能进入糖尿病肾病，但由于2 型糖尿病起病隐匿，确切的病史有可能较长，故不能因为糖尿病病史较短而排除糖尿病肾病。

6﹒痛风性关节炎及高尿酸性肾病 患者反复发作膝关节肿痛，检查发现血尿酸升高，才考虑到痛风。痛风是一种尿酸代谢异常引起的全身性疾病，主要表现为血尿酸增高，反复发作的关节炎，关节或其他组织中尿酸盐沉积而引起这些器官的损害的痛风石形成。痛风性关节炎是由于遗传性或获得性病因导致的一组嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍，造成血中尿酸增加，日久形成高尿酸血症，尿酸盐结晶大量沉积于滑膜、软骨等关节结构而引发关节内急慢性炎症。临床通常分为4 期：无症状期、急性关节炎期、间歇期和慢性关节炎期。非甾体类抗炎药治疗不能完全缓解。高尿酸性肾病是由于长期血尿酸增高、尿酸盐结晶沉积于肾脏所引起的肾脏损害，其肾脏病变主要为间质性肾炎和肾小管功能受损。尿酸盐肾病患者最初表现为夜尿增加，继之尿比重降低，出现血尿，轻、中度蛋白尿，甚至肾功能不全。进一步行肾脏活组织检查，可明确诊断。

最后诊断：①痛风；②高尿酸性肾病，CKD3 期；③2 型糖尿病；④高血压病3 级（高危）。

治疗与转归

诊断明确后，给本病患者使用秋水仙碱治疗，膝关节疼痛明显好转，后给予别嘌呤、碳酸氢钠及保肾治疗，胰岛素控制血糖，氯沙坦钾、氨氯地平、哌唑嗪等控制血压治疗，C 反应蛋白、血沉明显下降。半月后患者尿酸551.3μmol／L，血清肌酐（Scr）113μmol／L，尿素氮7.2mmol／L，较前均有明显下降，24小时尿蛋白定量0.92g，病情稳定出院。

讨论

患者开始发病是膝关节肿痛，以右膝关节肿痛明显，而痛风性关节炎60%～70%的患者多首发为第一跖趾关节及血液循环比较迟缓的终端部位如手指、足背等。受累关节有急性关节炎表现，即红肿热痛及功能障碍，一般均数小时内起病，持续几天，本例患者起病不是很急，自服止痛剂开始可缓解，痛风性关节炎很难考虑。段小军［2］、张羽飞［3］等报道以膝、踝等大关节肿痛为主要临床表现，追述病史，既往曾发生过第一跖趾关节肿痛者，痛风性关节炎可占33.33%，这种与典型症状不吻合的情况说明，以大关节首发的痛风性关节炎早期确诊较困难［4］。近年来，我国痛风的发病率逐年增高［5］，男性为0.3%～0.5%，女性0.1%，为危害中、老年人健康的常见代谢性疾病，严重危害人们健康，据欧美移植中心报道终末期肾衰竭由痛风引起者占0.6%～1.0%［6］。近年来，由于国内民众生活水平提高，饮食结构改变，高尿酸性肾脏损害的患病率呈增高趋势，近来国外学者在对高尿酸血症小鼠模型进行研究后，认为轻微的高尿酸血症会引起高血压，肾脏血管疾病和肾脏损伤，提示尿酸可能对肾脏疾病的恶化有影响［7-9］。长期痛风患者30%有肾病的临床表现，然而，在尸解时，痛风患者几乎全部都有痛风性肾病改变。

高尿酸性肾病是因嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄障碍所致血尿酸增高而引起的肾脏损害，临床上约有1／3 的嘌呤代谢紊乱患者有肾脏损害，高尿酸性肾病肾损害主要表现为三种类型。①急性尿酸性肾病。原发性痛风急性梗阻性肾病，较为少见，起病急，多见于恶性肿瘤化疗后，血尿酸突然明显升高，由于大量尿酸结晶广泛阻塞肾小管腔，导致少尿无尿，急性肾衰竭。②尿酸肾结石。结石多呈砂石状，较难被发现，只有在仔细检查尿液时才会检查出黄灰色或橘红色的砂粒样结石，结石大者可引起肾绞痛。单纯性尿酸结石在X 线片上不显影而混合性结石可在X 线片上显示出结石影。③慢性痛风性肾病。主要病理改变为慢性间质性肾炎，肾小管功能受损，早于肾小球功能受损，即尿浓缩稀释功能障碍较早，早期仅表现夜尿增多、多尿、尿比重降低、少量蛋白尿，多数不超过1g／d，尿蛋白电泳检查以小分子为主，有或无镜下血尿，晚期有血肌酐、尿素氮升高，终末期可出现尿毒症。高尿酸性肾病的预后相对好，如不同时合并有高血压，糖尿病等疾病，不易发展为终末期肾衰竭。

高尿酸性肾病的治疗主要包括高尿酸排泄和损害肾功能的药物。应减少富含嘌呤食物的摄入，戒酒，避免诱发因素。同时多饮水并碱化尿液，每日饮水在2 升以上，以利于尿酸的排泄，防止尿液浓缩和结石形成。关节痛急性发作时。秋水仙碱可作为治疗急性痛风发作的首选药物，因其能迅速控制痛风急性发作。其主要作用机制是抑制中性粒细胞对尿酸盐结晶的渗透作用，并能阻碍趋化因子的释放，减少多形核白细胞流动和粘连，抑制酪氨酸磷酸化及白三烯4 产生，从而减少尿酸结晶的沉积，减轻炎症反应，消肿和缓解疼痛，所以秋水仙碱对急性痛风性关节炎有诊断性治疗作用。

环境因素和遗传因素是引发痛风的两大主要原因，其发病率近年增长了15～30倍，遗传因素不能改变，但环境因素、饮食习惯可以改变。本患者有高血压28年，最高血压170／110mmHg，中年发病，有肥胖。长期药物维持治疗，血压控制在130～140／85～95mmHg。高血压可引起心脑肾等靶器官的损害，发生比较缓慢，多在病程10～15年后可出现肾脏损害。早期突出表现为肾小管浓缩功能减退，即夜尿增多，尿渗透压低，尿比重低等，肾小球病变轻微，无或仅有少量蛋白尿，少量血细胞尿及管型，后期可出现血清肌酐升高。本例患者治疗后，随着尿酸的下降，关节疼痛的缓解，患者肾功能，尿蛋白均有所好转，因此主要还应诊断高尿酸性肾病，CKD3 期。

糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾病群。其并发症基本病理改变为微血管和大血管病变，常见受累的靶器官包括眼底，周围神经系统，心脑血管系统及肾脏，但糖尿病患者也常合并其他非糖尿病肾病，出现以下情况考虑合并存在非糖尿病肾病［10,11］。①糖尿病病程较短，平均5年以下，即出现尿检异常；②单纯肾性血尿或蛋白尿加血尿，肾功能正常者；③肾功能在短时间内迅速恶化；④不伴有视网膜病变；⑤突然出现水肿，大量蛋白尿而肾功能正常；⑥显著肾小管功能减退者。这些情况并非绝对，因为2 型糖尿病起病隐匿，早期症状不明显，自然病史不清，难以了解糖尿病的实际病程。糖尿病肾病多伴有较晚期的视网膜病变，如果糖尿病患者伴有尿检异常而没有糖尿病视网膜病变，诊断要考虑非糖尿病肾病存在。本患者眼底检查示眼底动脉硬化，无明显视网膜病变，且肾脏病理表现也不符合糖尿病肾病的特点，故糖尿病肾病也不是导致肾损害的主要原因。

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（吴文华 杜新）

【丁香视野】老年高尿酸血症的临床特点

老年患者关节肿痛伴有肾脏损伤有多种原因。其肾实质损害的原因需考虑两大类：一类为原发病本身造成关节和肾脏损伤，包括感染性疾病，免疫复合物介导的疾病如类风湿关节炎，异常物质沉积病（尿酸结晶沉积）等。另一类为药物性肾损害，以非类固醇类抗炎药物最常见，可导致间质性肾炎，肾小球肾炎，长期大量服用止痛剂可引起止痛剂肾病。对于一个老年患者有糖尿病，高血压等多种疾病，出现关节肿痛，仅从临床的表现看常导致误诊，要充分考虑多方面因素来确诊。以关节炎为主要表现者常误诊为类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨质增生及蜂窝织炎，应结合病史详细询问及实验室检查，慎重给药治疗，切忌主观臆断，人云亦云。能从病因角度去治疗可使患者获益最大化，使各脏器受到的损害趋于最小化。一般认为血尿酸测定不具有特异性，其升高除痛风外也可见于肾功能不全、重症肝炎、慢性白血病、多发性骨髓瘤等疾病，但血尿酸升高仍是诊断痛风的重要指标之一。值得指出的是，少数人血尿酸水平呈波动性，尤其对老年人不能以血尿酸正常而否定痛风的诊断，有时需反复检查，以免漏诊。

高尿酸血症主要引起三种肾脏病变［1］，包括：①尿酸盐性肾病：也叫痛风性肾病，其严重程度与血尿酸升高的持续时间和幅度有关。尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积，尤其肾髓质和乳头区，经典的痛风性肾病，痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积。在有长期痛风病史的患者中，肾脏不仅表现为痛风石形成，且还伴有纤维形成、肾小球硬化、动脉硬化及动脉壁增厚。②尿酸性肾病：系短时间内大量尿酸结晶堆积于肾脏集合管、肾盂和输尿管所致。可阻塞肾小管，导致梗阻及急性肾衰竭，但肾小球结构是正常的。如果得到恰当治疗，肾功能可恢复正常。③肾结石。

由于尿酸性肾病的临床表现多样化，误诊率较高，主要原因为对本病认识不够，特别以关节疼痛为主的患者，常使医师集中在关节病变方面，忽略肾脏病变，导致延误诊治。因此对于中老年人有关节炎及肾损害不能用其他原因解释者，都应高度警惕尿酸性肾病的可能。夜尿等临床表现一般很少引起人们的重视，特别是高龄患者误认为多尿、夜尿是年龄改变引起的自然生理现象，从而失去早期治疗机会。

我们在对老年痛风患者的诊治实践中，认为有如下几个问题值得注意：①老年人痛风性关节炎的症状可能不典型，红、肿、热、痛可能有部分阙如［2］。②对于老年痛风患者来说，维持足够的尿量，积极治疗高血压、高脂血症、糖尿病和尿路感染等并发症也很重要。③老年患者常合并有高血压、高脂血症、糖尿病和不同程度的肾功能不全等，应考虑痛风和这些并发症在治疗上的矛盾和药物的相互作用，如老年痛风患者发病往往与长期使用利尿剂或肾功能减退有关。④老年人肾脏功能下降，较易出现尿酸蓄积。尿酸为嘌呤代谢的终末产物，主要由肾脏清除。血中尿酸的平衡取决于嘌呤的吸收、生成与分解、排泄。体内的嘌呤代谢紊乱使尿酸产生过多或尿酸排泄减少，可致尿酸积蓄。已有多篇文章经过长期随访认为血尿酸水平升高与心血管病死亡率密切相关，高尿酸血症是冠心病患者不良预后的独立危险因子。肾活组织检查，在多种病因困扰时，是非常有必要的检查手段。随着肾活检技术的日趋成熟，肾活检技术在老年人的开展将进一步扩大，为临床诊断和治疗提供有利的武器。本病例行肾脏活组织检查后，才对不典型多种病因引起的肾脏损害，作出更科学，更有实际证据的诊断。痛风是由于遗传性或获得性病因导致的一组嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所致的疾病。因其起病急骤，来势如风，疼痛剧烈，多伴红肿，走时较快，不留踪影，故名痛风。临床特点是高尿酸血症和结缔组织结构（特别是软骨面、滑膜）的尿酸盐结晶、沉积。以及由此而引起的痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸性肾结石形成。累及血管可以引起高血压，累及心脏可以引起冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病），并且常伴发高脂血症、糖尿病等疾病。因此，尽管痛风多表现在关节引起关节炎，但实际上它是一种全身病变，可引起多脏器损害［3］。所以，防治痛风病是医学界的一个重要的课题。

参考文献

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（吴文华 杜新）

来源：《内科疑难病例.泌尿分册》
作者：杜新 齐卡
参编：陈光磊 余鹏程 徐德宇 毕礼明 刘伟
页码：240-250
出版：人民卫生出版社