女性患者，49岁，因自检发现左侧乳腺肿块入院治疗，经B超指引下穿刺活检确诊为乳腺浸润性导管癌。该患者的乳腺癌最终病理分期是pT2p N0M0。病理组织学分型属最常见的浸润性导管癌，组织学SBR分级为Ⅲ级，核分裂相活跃。但雌激素受体弱阳性，HER‐2受体状态未知。腋窝淋巴结清扫未见转移。该患者危险度如何？该如何治疗？

病例

患者，女，49岁。现病史：患者于2000年4月自检发现左侧乳腺肿块，位于乳腺外下象限。患者于就诊前4个月接受常规妇产科检查没有发现乳腺肿块。经B超指引下穿刺活检确诊为乳腺浸润性导管癌。腹部B超，胸部平片和全身同位素骨扫描未发现转移灶。确诊后患者于2000年5月4日接受了左乳外上象限肿瘤切除术并腋窝淋巴结清扫术，术后病理结果如下：①左乳腺外上象限肿瘤切除术标本。肿瘤最大径3.5cm，累及切缘。低分化浸润性导管癌。SBR分期Ⅲ期（3＋2＋3）。未见瘤栓，没有皮肤侵犯。邻近乳腺组织中存在中分化和高分化的管内癌成分；②腋窝淋巴结清扫：检出11个淋巴结均未见肿瘤转移；③重切手术下缘：检出若干低分级管内癌成分，但没有浸润癌；④雌激素受体23f mol／mg（VR＞10），孕激素受体277f mol／mg（VR＞10）。

家族史：父母兄妹均无肿瘤病史。

个人史：首次月经不详。已婚，妊娠3次，育3子，首次妊娠30岁。身高174cm，体重96公斤。

讨论：问题1：这位患者的乳腺癌存在哪些复发高危因素？该肿瘤的生物学特性属于那种分型？是否需要接受辅助化疗？

根据以上的临床资料，该患者的乳腺癌最终病理分期是pT2p N0M0。病理组织学分型属最常见的浸润性导管癌，组织学SBR分级为Ⅲ级，核分裂相活跃。但雌激素受体弱阳性，HER‐2受体状态未知。腋窝淋巴结清扫未见转移。综合以上因素，该患者属于中危险度，需要进一步的辅助治疗。

该患者的高危因素是组织学分级为恶性程度高的Ⅲ级，肿瘤体积较大，患者年龄较轻，肥胖（BMI指数31）。

患者手术结果显示肿瘤T2，没有淋巴结转移，TNM分期为Ⅱa期。对于此期乳腺癌的术后治疗，需要衡量多个预后因素。首先对于肿瘤最大径大于1cm，一般就需要接受辅助化疗。其次要考虑的因素是组织学分期。SBRⅢ期有特殊的临床决策价值：对于小肿瘤没有淋巴结转移的，Ⅲ期将改变治疗策略。对于局部进展期的肿瘤，Ⅲ期往往提示肿瘤对化疗敏感，是接受术前化疗的重要参考。核分裂相是SBR分级系统中一个重要的组成部分，其本身也是一个非常有价值的预后和预测因素。在目前的临床实践中，细胞增殖可以通过流式细胞仪检查细胞不同分裂周期的比例，也可以用免疫组化法检测Ki67蛋白的表达，以后者更实用一些。目前针对Ki67作为预后和预测因子的临床研究结果基本一致：对于分裂指数低，肿瘤增殖低的患者，化疗的治疗增益有限，而对于分裂指数高的患者，FAC或FEC50化疗带来更明显的治疗增益。

肿瘤生物分型：肿瘤的生物学分型目前在临床上还没有广泛的应用，其科研的色彩多余实用。但作为一线的临床医生，对这样一个有可能在5～10年内广泛影响临床决策的研究方向，还是非常值得关注的。

有关乳腺癌分子生物学分型的研究最早源于Chang等对肿瘤标本的大通量基因芯片检查。通过对肿瘤样本进行基于信使RNA的表达程度的比较和归类，Chang等将乳腺癌分成了5类，这5类肿瘤有着特征性的功能基因表达，提示了其可能存在的不同组织学来源或分化倾向，同时非常有意义的是这5类肿瘤预后截然不同。这5型分别是：①Luminal A，肿瘤表达雌激素受体相关基因，不表达细胞快速增殖的基因；这类肿瘤往往对Tax治疗敏感，预后较好；②Luminal B，肿瘤表达雌激素受体相关基因，但同时也表达细胞增殖的基因；这类肿瘤预后要差于Luninal A；③HER‐2型，肿瘤或不表达雌激素受体相关基因，但都表达HER‐2受体基因，细胞增殖基因也往往高表达，这类肿瘤预后较差但对化疗敏感，对针对HER‐2的靶向治疗敏感；④基底型，细胞表达CK5‐6，激素受体阴性，HER‐2阴性（也就是我们通常所说的三阴型乳腺癌），其细胞来源更类似于肌上皮细胞；⑤正常型，细胞的基因表达谱系与正常乳腺细胞高度相同。现在认为是样本被正常细胞污染所致。

虽然典型的乳腺癌分子分型需要依靠基因芯片或大通量的rRT‐PCR来诊断，在国内即便是大型综合医院也不能将其应用于临床。但实际上根据其分类的原理，利用成熟的免疫组化技术，也可以基本达到分型的要求。根据Hugh等最近发表的研究结果，使用常规的雌激素受体检测，HER‐2检查和Ki67的免疫组化检测，再加上一些细胞表面抗原的检查，就可以基本可靠的进行分子分型。虽然目前这些分子分型的结果还没有直接影响治疗决策，但就目前的临床试验结果所提供的证据，已经充分显示了它们的预后和（或）预测的价值。本例肿瘤的病例报告分析并没有直接给出所有的参数，但我们仍然可以根据已有的信息来进行推断。其RE＋，RP＋＋，所以Luminal A或B型的可能较大，而SBR分级中细胞增殖为Ⅲ级，为增殖指数高于正常，故Luminal B型的可能最大。该患者的预后要差于Luminal A型，三苯氧胺的疗效也相对较差。

辅助化疗：目前局部浸润性乳腺癌患者经过外科根治性手术或保乳术后，其中约2／3需要接受术后的辅助化疗。事实上，在接受辅助化疗的患者中，有70%的患者经过局部治疗已经获得的痊愈；有近15%的患者即便接受辅助化疗不久后也会出现局部或远处的复发转移，还有将近5%的患者其化疗疗效会被其远期的毒性反应所抵消，如蒽环类对心脏的毒性，诱发第二原发肿瘤等。最后只有约10%的患者受益于辅助化疗。问题是目前还没有有效的方法甄选出哪些患者不需要辅助化疗，哪些不能接受辅助化疗。现阶段除HER‐2受体表达对于注射用曲妥珠单抗疗效的有效预测以外，基本上还没有能够预测对于患者个体而言化疗疗效的方法。故是否进行辅助化疗的决策，主要是根据其预后因素来决定的。法国2007年圣保罗乳腺会议给出的建议是：①当化疗能将患者10年无病生存率的绝对值提高5%，则推荐接受辅助化疗；②当内分泌治疗能将患者10年无病生存率的绝对值提高2%，则推荐接受内分泌治疗。

实际工作中，我们可以参考Adjuvant Online网站有关辅助化疗增益的数据。例如上面这个患者，根据其临床资料计算出的10年生存概率是66.9%，接受内分泌治疗的绝对收益是9%，接受第一代化疗的绝对收益是8.4%，而接受化疗和枸橼酸他莫昔芬辅助治疗的绝对临床收益是15%。故而对于这个患者，辅助化疗和内分泌治疗还是需要的。该网站还同时提供相关软件的智能手机版，方便医生的随诊使用。不过需要注意Adjuvant Online软件所使用的数据库资料是不断更新的，如果使用其光盘版或者PDA版的软件，则需要及时关注其更新信息。另外，目前的成熟版本还没有包括对HER‐2受体状态和其他一些已经确认的分子预后信息作出评估，所以在使用中还需要注意。

当然对于临床决策，不可能每个患者都要到网上去按图索骥。实际上，对于术后病理腋窝淋巴结阳性，辅助化疗指征明确；而对于淋巴结阴性的患者，则需要参考肿瘤的大小，激素状态，HER‐2表达，病理分级，细胞增殖指数以及患者的年龄。在这种情况下，如果对具体患者的预后预测不是最有把握，可以参考以上的方法。

辅助化疗经过几十年的发展，其疗效获得明确的肯定。图1显示了三代辅助化疗长期生存的结果。结果显示目前第三代辅助化疗方案使十年乳腺癌相关死亡率的绝对数值降低了10%。

图1 三代辅助化疗的长期生存结果比较

治疗经过：该患者接受了ICCGN‐临床试验，该临床试验比较乳腺癌辅助化疗FEC50方案（5FU，Epirubicin，CTX）与CMF方案（CTX，MTX，5FU）。经随机分组后患者接受了CMF化疗。患者遂于2000年5月31日，6月29日，7月27日，8月24日，9月21日，10月27日接受六疗程CMF化疗。随后患者于2000年11月至12月接受常规术后辅助放疗。放疗范围是乳腺和瘤床。乳腺的放射剂量为46Gy，瘤床加量后放疗总量至60Gy。放疗采用钴60外放射治疗。患者没有接受辅助内分泌治疗。治疗结束后患者接受外科、化疗科和放疗科的规律随访。随访内容为常规临床检查，每年复查双侧钼靶。

随访：患者结束辅助化疗和辅助放疗后，根据临床试验要求，每6月进行一次临床随访，每年接受一次双侧乳腺钼靶检查，腹部B超和胸片。随访至2006年9月均无异常。后患者因家庭原因终止随访。

2008年12月，患者因右侧乳头内陷就诊，体检发现右侧乳头明显内陷伴右上象限结节。钼靶和乳腺B超检查提示ACR5。放射科医师遂在B超指引下施行穿刺活检，活检结果：浸润性小叶癌SBRⅡ级。雌激素受体＋＋＋，孕激素受体－，E‐Cad herine阴性，CerbB2＋。2008年12月MRI检查示病变范围8×7×3cm占据几乎所有外象限并累及乳晕后（图2）。2008年12月同位素骨扫描发现全身多处高代谢病灶提示骨转移（右侧第4、第9肋骨，左侧第9肋骨，左侧骶髂关节，胸骨，胸椎7，8，12，枕骨）。2008年12月全脊柱磁共振证实同位素扫描发现，没有椎体后壁的破坏或硬脊膜外压迫。2008年12月胸腹盆腔CT发现肝脏内多个低密度病灶，边界不清轻度强化。最大径不超过2cm，提示肝转移可能。患者一般情况可，评分为0分。体重107公斤。

图2 右侧乳腺钼靶照片（2008年12月）

问题2：对于该患者的多发性实质脏器转移，应该如何治疗？

患者在左侧乳腺癌治疗7年后，再次发现右侧乳腺恶性肿瘤并伴全身实质脏器转移。从两个肿瘤的病理学分析可以发现这是两个病理表现不同的肿瘤：前者是浸润性导管癌而后者为浸润性小叶癌。从第二次乳腺癌的原发部位来看，更支持对侧乳腺第二原发肿瘤的诊断。一般乳腺癌的局部复发或转移多发生在初治后5年内。而第二原发肿瘤的发生率，一般文献报道占到乳腺癌患者的4.5%，其中位确诊时间距初诊多在4年左右（12个月至144个月），初诊年龄较轻是危险因素。所以，对于乳腺癌患者长期的随访是非常需要的。本病例中的患者由于家庭的原因没能够坚持规律随访，错失了早期诊断的时机也失去了再次治愈的机会。

转移性乳腺癌的治疗，需要考虑多方面的因素。转移灶的发生部位、数目和肿瘤的倍增时间，患者的一般情况和曾经接受的治疗，都是需要衡量的因素。一般来说，对于肿瘤转移灶单纯局限于骨骼系统，倍增速度较慢，初治缓解时间较长而肿瘤细胞表达雌激素受体的，系统治疗措施优先考虑内分泌治疗。相反，对于多发性的内脏器官转移病灶，转移灶发展速度较快，系统治疗优先考虑化疗。而化疗方案的选择，则还需根据既往治疗史、患者的意愿综合考虑。本病例中，患者年龄较轻，一般情况好，而病程进展有相对迅速，所以化疗方案应考虑多药联合化疗。具体药物的选择，还需要考虑其既往化疗药物史。

诊疗经过：患者于2008年12月17日，2009年1月7日，2009年1月28日，2009年2月19日接受了四个疗程的FEC50足量化疗。肿瘤未进展。由于没有获得理想的治疗效果，多科会诊讨论决定更改治疗方案。患者遂于2009年3月12日，2009年4月2日，2009年4月23日，2009年5月14日接受4疗程的多西紫杉醇（75mg／m2）单药化疗。患者同时接受二磷酸盐治疗。化疗结束后临床检查获得临床部分缓解，右乳外上象限肿块退缩至小于2cm，CT检查示肝内病灶完全消失，骨转移灶稳定。CA15‐3下降至268（图3）。化疗结束后患者接受了来曲唑内分泌治疗。

图3 CA15‐3变化曲线图

治疗过程中的影像学评价：2009年6月磁共振结果示乳晕后组织形态紊乱，病变组织增强程度较前减缩但仍有晚期显影，病变范围6cm。2009年6月25日肝脏磁共振：肝内多灶性高信号病灶，符合转移性肿瘤的表现，所有病灶均小于1cm，散在于肝内所有分区内。

讨论：目前对于转移性乳腺癌的系统化疗方案，并没有统一的意见。转移性乳腺癌可以选用的化疗药物和方案很多，但并没有那个方案特别优于其他。而转移性乳腺癌基本不能治愈，化疗的目的一是延长患者生存，改善生活质量，所以在用药时还需要注意层次，这样在发生一线治疗无效时还有有效的后备方案。本病例中患者在第一次乳腺癌治疗中只接受了第一代CMF化疗方案，故而在转移后一线化疗首先使用了蒽环类方案，在疗效不理想后更换为紫杉醇类。而目前乳腺癌的辅助化疗已基本不使用CMF方案，所以复发再治时首选紫杉醇类更为合理。如果在辅助治疗阶段已经接受了蒽环类和紫杉醇类，后续的复发或转移的化疗方案则以卡培他滨或长春瑞滨联合治疗或单药方案。

需要注意的是如果使用Paclitaxel的话，每周给药的方案在很多临床试验中都显示要优于每三周给药。最近，Gradishar等人的临床随机Ⅱ期研究显示nab‐Paclitaxel每周150mg／m2的方案要好于三周常规Paclitaxel方案，也要优于Docetaxel的三周方案。

对于Biphosphate的应用，对于已经发生骨转移的患者，减少新转移灶的发生和减少病理性骨折、脊椎压迫性骨折和放疗外科手术事件已经有明确的证据。目前有关此类药物的最新进展，是其在术后辅助治疗阶段的应用。实验室研究发现Biphosphate的应用可以有效阻碍骨髓内肿瘤转移微环境的形成和维持，对转移病灶有抑制作用。最近奥地利Michael Gnant等最新的临床Ⅲ期研究结果显示在对绝经前妇女术后辅助内分泌治疗联合使用唑来膦酸显著减少了远处转移的发生率，患者无病生存率绝对值提高了4%。这是一个不容忽视的数字，如果该实验结果最后被其他临床报告证实的话，将会对我们的治疗原则产生巨大的改变。要知道每代化疗方案能带来的10年生存的提高，也就是4%～5%。不过，使用Biphosphate必须注意其可能的毒副作用尤其是下颌骨坏死的发生。

虽然Avastin在欧洲已经获得了联合化疗一线治疗转移性乳腺癌的适应证。但到目前为止，本患者到目前为止还没有接受那些靶向治疗。这一方面可能与化疗医师的用药策略有关，当然也有可能是主管医师对该药的使用还缺乏经验。

后续治疗经过：患者病史经多学科会诊讨论后，认为在化疗后转移灶获得部分缓解，乳腺局部治疗可能使患者受益，遂于2009‐07‐09施行右侧乳腺肿瘤扩大切除术。术后病理报告如下。病理报告（2009‐07‐30）：新辅助化疗后乳房外上象限肿瘤切除术标本，乳腺外上象限手术标本，8cm×4cm，标本上方用绿色染料标记，标本近头侧和近尾侧用黑墨水标记。从乳头处向外上方连续切片共12片，所有手术标本均包括在内。切片大体观可见一4cm×3cm的纤维化区。镜下观：显微镜下可观察到明显的纤维化，局灶炎性反应等肿瘤清除表现，在此背景下存在低密度散在的浸润性小叶癌病灶。在约8cm×3cm的范围内可以观察到肿瘤细胞的存在。没有观察到血管内癌栓，分裂相罕见。在手术标本的皮下切缘，近端切缘，远端切缘和内侧切缘存在肿瘤细胞残留。

结论：虽然存在明显的肿瘤清除，但仍在8cm×3cm的范围内存在残余肿瘤细胞。残余肿瘤细胞密度弱，几乎没有分裂相，没有血管内癌栓。手术切缘存在局灶性肿瘤细胞：皮下切缘，近端切缘，远端切缘和内侧切缘。肿瘤清除大于50%，Chevalier分级3级，Sataloff分级TB。新辅助化疗后组织预后因素重评估：①雌激素受体，90%肿瘤细胞高表达＋＋＋；②孕激素受体为阴性；③Ki67几乎无表达；④E﹒Cadeherine为阴性；⑤免疫组化标记与活检结果相符。由于手术切缘阳性，患者于2009年9月起在放疗科接受术后放疗，放疗范围为右侧乳腺，剂量为50Gy。目前治疗正在进行中。

在这里笔者总结了一个在治乳腺癌患者的病例记录。这个病例选自法国一家地区医科院附属综合性医院的普通病例，从这个病例可以从一个侧面观察法国乳腺癌治疗处理的平均水平。一般来说，乳腺癌的一般诊疗在法国高度一致，从肿瘤中心到普通医院，从巴黎到外省，对于上面的病例给出的治疗原则几乎是一样的。但对上面的这个病例，如果仔细研究其中的一些细节，有些处理方案还是值得商榷的。比如2000年初诊时辅助性化疗的方案，尽管患者入组临床试验但其CMF方案仍然显得有些陈旧；另外在化疗放疗结束后患者没有接受辅助内分泌治疗，这也是值得商榷的。

来源：《内科疑难病例-肿瘤分册》
作者：陈东 卢震海
参编：周韶璋 王俊 卢震海 张红雨
页码：572-577
出版：人民卫生出版社