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12岁女童突发智能减退:一线治疗反应差 超适应证用药扭转乾坤

来源:    时间:2021年01月28日    点击数:    5星

12岁女童,亚急性起病。主要表现为智能减退、性格行为异常,语言障碍(缄默),不自主运动,癫痫发作。脑电图广泛重度异常。血清及脑脊液抗NMDA受体抗体阳性,相关检查未发现肿瘤,被诊断为抗NMDA受体脑炎。该女童因诊断延迟,一线免疫治疗反应差,该如何是好?


(一)病例介绍

患者女性,12岁。主因“智能减退1月,性格行为异常10天、不自主运动7天”于2012年5月7日入院。患者于2012年4月8日感冒后出现智能减退,记忆力及学习新知识能力下降。4月16日起出现语言表达障碍,右手活动不灵活。4月23日就诊于外院,行头颅MRI检查示:双侧额顶叶白质内散在多发斑点状略长T2信号影。腰穿:脑脊液常规白细胞数28×106/L,单核24,多核1;生化正常;寡克隆区带阳性。诊断为颅内炎症不除外,给予阿昔洛韦(具体剂量不详)及甲泼尼龙625mg qd×3d→312.5mg qd×3d→187.5mg qd×4d,之后改为泼尼松50mg qd,每周减量10mg。患者病情持续加重,4月28日起不能说出有意义的话,眼神呆滞,右手不自主运动。5月1日起出现发作性胡言乱语、大喊大叫,双眼怒视,口唇及肢体不自主运动,伴有扭转及强直样动作,咬伤口唇及左手,偶伴有尿便失禁,每次持续4~10分钟,每日发作4~5次;另有发作性双眼向前或向右凝视,伴咂嘴、右手自动症,持续数十分钟到半小时,缓解后有胡言乱语,每日4~5次。同期出现吃纸、随时随处排尿、脱衣等异常行为,不认识父母。予静脉丙种球蛋白12g qd×5d,硫必利50mg tid对症治疗,病情仍持续加重入院。

入院查体:查体不能配合。有口唇及左手咬伤痕迹。颈部及腹部可见抓痕,双上肢散在片状瘀斑。神经系统查体:四肢肌张力高。精神异常,淡漠与激越交替,淡漠时安静不语,激越时伴有不自主发声,右手显著多变的不自主运动以及异常行为。无有意义的语言。查血抗核抗体谱19项:抗Ro52(++),抗干燥综合症抗体A(++)。甲状腺功能:抗甲状腺球蛋白抗体156.7IU/ml↑(<115U/ml),抗甲状腺过氧化物酶抗体35.57IU/mL↑(<34)。血清和脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体抗体(转染细胞)均强阳性。脑脊液寡克隆区带(+)。胸腹盆增强CT、PET均未发现肿瘤。头PET/CT:双侧顶枕颞叶及中央沟附近大脑皮质及丘脑弥漫代谢减低,双侧前额及额叶背外侧皮质、小脑、双侧基底核代谢相对高。视频脑电监测:重度异常,正常背景活动消失,大量弥漫性高波幅1~2.5Hzδ活动及节律,有时在慢波背景上叠加节律性β活动(异常δ刷)。

(二)病例特点

青少年女性,亚急性起病。主要表现为智能减退、性格行为异常,语言障碍(缄默),不自主运动,癫痫发作。脑电图广泛重度异常。血清及脑脊液抗NMDA受体抗体阳性。相关检查未发现肿瘤。

(三)治疗要点和治疗经过

1.抗NMDA受体脑炎的诊治

抗NMDA受体脑炎是最近才发现的一种与抗NMDA受体抗体相关的自身免疫性脑炎。2007年,美国宾夕法尼亚大学Dalmau等发现了致病性抗NMDA受体抗体,提出抗NMDA受体脑炎的诊断。该病的预后取决于免疫治疗是否及时、是否存在肿瘤以及是否能够及时切除肿瘤。免疫治疗中多数以激素冲击治疗(甲泼尼龙1g/d×5d)、大剂量丙种球蛋白[0.4g/(kg•d)×5d]或血浆置换作为一线治疗。

经检查并未发现患者合并肿瘤,在院外已经接受激素和丙种球蛋白治疗,但是剂量可能不足。故5月10日起开始使用丙种球蛋白20g qd,共5天。继续静脉输注更昔洛韦0.25g bid,共1周(抗病毒药共3周)。使用丙种球蛋白后患者大部分时间仍有口部咀嚼、吸吮样动作;仍有发作性四肢及躯干强直;无交流,无自发言语。

考虑一线免疫治疗无效,检索文献发现:肿瘤阴性或诊断延迟的病人,约半数以上对一线免疫治疗反应差,需要二线免疫治疗,即成人推荐利妥昔单抗(375mg/m2,每周1次,连用4周)联合环磷酰胺(750mg/m2,首次与首剂利妥昔单抗同时使用,之后每个月重复一次),用至临床症状改善伴随血及脑脊液抗体滴度下降,儿童推荐单用利妥昔单抗。

2.利妥昔单抗可否用于治疗抗NMDA受体脑炎

利妥昔单抗为一种人鼠嵌合性单克隆抗体,能特异性地与跨膜抗原CD20结合,在与B细胞上的CD20抗原结合后,启动介导B细胞溶解的免疫反应。首次注射后,外周B淋巴细胞计数会明显下降。其适应证为复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤(国际分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤)的治疗。显然,对于本病属于超适应证用药,一个新的难题摆在我们面前:在我国“药品说明书之外的用法”,作为“违法用药”得不到保护,一旦对患者造成不良损害后果,可能面临承担法律责任的风险。因此,出于对医患双方的保护,在正常诊疗中应该尽量避免超适应证用药。但是,超适应证用药并非一定完全不能使用,《世界医学大会赫尔辛基宣言(人体医学研究的伦理准则)》规定:在对患者的治疗中,对于没有已经被证明的预防、诊断和治疗方法,或在使用无效的情况下,若医生判定一种未经证实或新的预防、诊断和治疗方法有望挽救生命、恢复健康和减轻痛苦,在获得患者知情同意前提下,应不受限制地应用这种方法。故伦理上对“超适应证用药”是给予了出路。

3.治疗经过

按照我院关于超适应证用药的相关规定,与家属充分沟通并签署知情同意书,并经科主任签字,于药剂科和医务处备案。另外,对于利妥昔单抗已知的不良反应,如发热、寒战、强直等细胞因子释放综合征,消化系统反应、血液系统反应、心血管系统反应、感染、过敏反应等做好充分预案之后,于5月30日起给予患者静脉输注利妥昔单抗每次500mg,每周1次。6月3日起患者症状好转,出现自发言语“你是谁”等。6月8日(第二次利妥昔单抗后)出现正常情感反应,如哭泣、微笑,面部、肢体不自主动作较前明显减少,睡眠时间较前延长,强直发作消失。6月16日(第三次利妥昔单抗后)起可经口进食少量香蕉、水,可以进行简单交流,有正常情感反应,仅在紧张时出现面部及右手不自主运动。由于淋巴细胞亚群示B细胞已降至0,遂未再使用利妥昔单抗。6月23日起患者可以自行大小便、行走,进行简单交谈,无不自主运动。复查头PET:大脑皮质异常代谢改变较前明显好转。复查脑电图较前明显好转。7月6日患者出现发热,体温最高达41℃,考虑为使用利妥昔单抗后继发感染所致,抽取血培养并根据结果(产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌)使用较强抗生素治疗后体温正常,2012年7月17日出院。出院时患者可以自行进食、大小便、行走、爬楼梯和简单交谈。出院后口服吗替麦考酚酯,随访至今2年半病情无反复。

(四)治疗体会

文献报道利妥昔单抗是抗NMDA受体脑炎有效的治疗手段之一,可用于一线免疫治疗无效的病例。由于存在严重继发感染、过敏反应等风险,且目前尚为超适应证用药,因此需谨慎给药。为了推动医学进步和维护人类健康,安全有效的“超适应证用药”应当得到保护和应用,但是必须在严格的管理下实施。例如,医生处方前须将超适应证用药的医学依据、治疗利益、可能风险等以书面形式告知患者并征得同意,同时需要征得科室、医院的支持和同意。在使用过程中要严密监测,特别是出现不良反应时要及时发现和治疗,对利妥昔单抗制剂中赋形剂以及成分有过敏的患者禁用,使患者能够最大限度地获益。

(五)专家点评——朱文玲

面临一例诊断延迟,一线免疫治疗反应差的抗NMDA受体脑炎患者时,积极探索采用当前无适应证的利妥昔单抗治疗方案,在找到超适应证可用于临床的依据前提下,充分评估,严格管理,谨慎用药终于取得满意疗效。作者在处方前将超适应证的医学依据,获益和风险方面的利弊充分与患者沟通,征得患者同意,并取得科室和院方支持及同意。在使用过程中更小心谨慎、认真负责和严密监测,以便发现不良反应及时处理。从患者利益出发,在遇到药物疗效不佳时,努力探索有效的治疗方案,勇于承担风险的高尚医风值得赞赏。

参考文献

[1]Dalmau J,Tüzün E,Wu HY,et al.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma.Ann Neurol,2007,61(1):25-36.
[2]Dalmau J,Lancaster E,Martinez-Hernandez E,et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis.Lancet Neurol,2011,10(1):63-74.
[3]Ikeguchi R,Shibuya K,Akiyama S,et al.Rituximab used successfully in the treatment of anti-NMDA receptor encephalitis.Intern Med,2012,51(12):1585-1589.
[4]陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学.17版.北京:人民卫生出版社,2011:273.
[5]斯威曼.马丁代尔药物大典(原著第37版).2版.李大魁,金有豫,汤光,等译.北京:化学工业出版社,2013:736-739.


卢强,北京协和医院神经内科主治医师
关鸿志,北京协和医院神经内科副教授

(环球医学编辑:常路)

来源:《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者:张抒扬 梅丹
页码:218-221
出版:人民卫生出版社
 

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