12岁女童，亚急性起病。主要表现为智能减退、性格行为异常，语言障碍（缄默），不自主运动，癫痫发作。脑电图广泛重度异常。血清及脑脊液抗NMDA受体抗体阳性，相关检查未发现肿瘤，被诊断为抗NMDA受体脑炎。该女童因诊断延迟，一线免疫治疗反应差，该如何是好？

（一）病例介绍

患者女性，12岁。主因“智能减退1月，性格行为异常10天、不自主运动7天”于2012年5月7日入院。患者于2012年4月8日感冒后出现智能减退，记忆力及学习新知识能力下降。4月16日起出现语言表达障碍，右手活动不灵活。4月23日就诊于外院，行头颅MRI检查示：双侧额顶叶白质内散在多发斑点状略长T2信号影。腰穿：脑脊液常规白细胞数28×106/L，单核24，多核1；生化正常；寡克隆区带阳性。诊断为颅内炎症不除外，给予阿昔洛韦（具体剂量不详）及甲泼尼龙625mg qd×3d→312.5mg qd×3d→187.5mg qd×4d，之后改为泼尼松50mg qd，每周减量10mg。患者病情持续加重，4月28日起不能说出有意义的话，眼神呆滞，右手不自主运动。5月1日起出现发作性胡言乱语、大喊大叫，双眼怒视，口唇及肢体不自主运动，伴有扭转及强直样动作，咬伤口唇及左手，偶伴有尿便失禁，每次持续4～10分钟，每日发作4～5次；另有发作性双眼向前或向右凝视，伴咂嘴、右手自动症，持续数十分钟到半小时，缓解后有胡言乱语，每日4～5次。同期出现吃纸、随时随处排尿、脱衣等异常行为，不认识父母。予静脉丙种球蛋白12g qd×5d，硫必利50mg tid对症治疗，病情仍持续加重入院。

入院查体：查体不能配合。有口唇及左手咬伤痕迹。颈部及腹部可见抓痕，双上肢散在片状瘀斑。神经系统查体：四肢肌张力高。精神异常，淡漠与激越交替，淡漠时安静不语，激越时伴有不自主发声，右手显著多变的不自主运动以及异常行为。无有意义的语言。查血抗核抗体谱19项：抗Ro52（++），抗干燥综合症抗体A（++）。甲状腺功能：抗甲状腺球蛋白抗体156.7IU/ml↑（＜115U/ml），抗甲状腺过氧化物酶抗体35.57IU/mL↑（＜34）。血清和脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体抗体（转染细胞）均强阳性。脑脊液寡克隆区带（+）。胸腹盆增强CT、PET均未发现肿瘤。头PET/CT：双侧顶枕颞叶及中央沟附近大脑皮质及丘脑弥漫代谢减低，双侧前额及额叶背外侧皮质、小脑、双侧基底核代谢相对高。视频脑电监测：重度异常，正常背景活动消失，大量弥漫性高波幅1～2.5Hzδ活动及节律，有时在慢波背景上叠加节律性β活动（异常δ刷）。

（二）病例特点

青少年女性，亚急性起病。主要表现为智能减退、性格行为异常，语言障碍（缄默），不自主运动，癫痫发作。脑电图广泛重度异常。血清及脑脊液抗NMDA受体抗体阳性。相关检查未发现肿瘤。

（三）治疗要点和治疗经过

1.抗NMDA受体脑炎的诊治

抗NMDA受体脑炎是最近才发现的一种与抗NMDA受体抗体相关的自身免疫性脑炎。2007年，美国宾夕法尼亚大学Dalmau等发现了致病性抗NMDA受体抗体，提出抗NMDA受体脑炎的诊断。该病的预后取决于免疫治疗是否及时、是否存在肿瘤以及是否能够及时切除肿瘤。免疫治疗中多数以激素冲击治疗（甲泼尼龙1g/d×5d）、大剂量丙种球蛋白[0.4g/（kg•d）×5d]或血浆置换作为一线治疗。

经检查并未发现患者合并肿瘤，在院外已经接受激素和丙种球蛋白治疗，但是剂量可能不足。故5月10日起开始使用丙种球蛋白20g qd，共5天。继续静脉输注更昔洛韦0.25g bid，共1周（抗病毒药共3周）。使用丙种球蛋白后患者大部分时间仍有口部咀嚼、吸吮样动作；仍有发作性四肢及躯干强直；无交流，无自发言语。

考虑一线免疫治疗无效，检索文献发现：肿瘤阴性或诊断延迟的病人，约半数以上对一线免疫治疗反应差，需要二线免疫治疗，即成人推荐利妥昔单抗（375mg/m2，每周1次，连用4周）联合环磷酰胺（750mg/m2，首次与首剂利妥昔单抗同时使用，之后每个月重复一次），用至临床症状改善伴随血及脑脊液抗体滴度下降，儿童推荐单用利妥昔单抗。

2.利妥昔单抗可否用于治疗抗NMDA受体脑炎

利妥昔单抗为一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合，在与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。首次注射后，外周B淋巴细胞计数会明显下降。其适应证为复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。显然，对于本病属于超适应证用药，一个新的难题摆在我们面前：在我国“药品说明书之外的用法”，作为“违法用药”得不到保护，一旦对患者造成不良损害后果，可能面临承担法律责任的风险。因此，出于对医患双方的保护，在正常诊疗中应该尽量避免超适应证用药。但是，超适应证用药并非一定完全不能使用，《世界医学大会赫尔辛基宣言（人体医学研究的伦理准则）》规定：在对患者的治疗中，对于没有已经被证明的预防、诊断和治疗方法，或在使用无效的情况下，若医生判定一种未经证实或新的预防、诊断和治疗方法有望挽救生命、恢复健康和减轻痛苦，在获得患者知情同意前提下，应不受限制地应用这种方法。故伦理上对“超适应证用药”是给予了出路。

3.治疗经过

按照我院关于超适应证用药的相关规定，与家属充分沟通并签署知情同意书，并经科主任签字，于药剂科和医务处备案。另外，对于利妥昔单抗已知的不良反应，如发热、寒战、强直等细胞因子释放综合征，消化系统反应、血液系统反应、心血管系统反应、感染、过敏反应等做好充分预案之后，于5月30日起给予患者静脉输注利妥昔单抗每次500mg，每周1次。6月3日起患者症状好转，出现自发言语“你是谁”等。6月8日（第二次利妥昔单抗后）出现正常情感反应，如哭泣、微笑，面部、肢体不自主动作较前明显减少，睡眠时间较前延长，强直发作消失。6月16日（第三次利妥昔单抗后）起可经口进食少量香蕉、水，可以进行简单交流，有正常情感反应，仅在紧张时出现面部及右手不自主运动。由于淋巴细胞亚群示B细胞已降至0，遂未再使用利妥昔单抗。6月23日起患者可以自行大小便、行走，进行简单交谈，无不自主运动。复查头PET：大脑皮质异常代谢改变较前明显好转。复查脑电图较前明显好转。7月6日患者出现发热，体温最高达41℃，考虑为使用利妥昔单抗后继发感染所致，抽取血培养并根据结果（产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌）使用较强抗生素治疗后体温正常，2012年7月17日出院。出院时患者可以自行进食、大小便、行走、爬楼梯和简单交谈。出院后口服吗替麦考酚酯，随访至今2年半病情无反复。

（四）治疗体会

文献报道利妥昔单抗是抗NMDA受体脑炎有效的治疗手段之一，可用于一线免疫治疗无效的病例。由于存在严重继发感染、过敏反应等风险，且目前尚为超适应证用药，因此需谨慎给药。为了推动医学进步和维护人类健康，安全有效的“超适应证用药”应当得到保护和应用，但是必须在严格的管理下实施。例如，医生处方前须将超适应证用药的医学依据、治疗利益、可能风险等以书面形式告知患者并征得同意，同时需要征得科室、医院的支持和同意。在使用过程中要严密监测，特别是出现不良反应时要及时发现和治疗，对利妥昔单抗制剂中赋形剂以及成分有过敏的患者禁用，使患者能够最大限度地获益。

（五）专家点评——朱文玲

面临一例诊断延迟，一线免疫治疗反应差的抗NMDA受体脑炎患者时，积极探索采用当前无适应证的利妥昔单抗治疗方案，在找到超适应证可用于临床的依据前提下，充分评估，严格管理，谨慎用药终于取得满意疗效。作者在处方前将超适应证的医学依据，获益和风险方面的利弊充分与患者沟通，征得患者同意，并取得科室和院方支持及同意。在使用过程中更小心谨慎、认真负责和严密监测，以便发现不良反应及时处理。从患者利益出发，在遇到药物疗效不佳时，努力探索有效的治疗方案，勇于承担风险的高尚医风值得赞赏。

参考文献

[1]Dalmau J，Tüzün E，Wu HY，et al.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma.Ann Neurol，2007，61（1）：25-36.
[2]Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hernandez E，et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis.Lancet Neurol，2011，10（1）：63-74.
[3]Ikeguchi R，Shibuya K，Akiyama S，et al.Rituximab used successfully in the treatment of anti-NMDA receptor encephalitis.Intern Med，2012，51（12）：1585-1589.
[4]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学.17版.北京：人民卫生出版社，2011：273.
[5]斯威曼.马丁代尔药物大典（原著第37版）.2版.李大魁，金有豫，汤光，等译.北京：化学工业出版社，2013：736-739.

卢强，北京协和医院神经内科主治医师
关鸿志，北京协和医院神经内科副教授

（环球医学编辑：常路）

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：218-221
出版：人民卫生出版社