32岁女性，主诉婚后2年，正常性生活未避孕未孕。平素月经规律，外院曾检查输卵管示双侧输卵管不通，男方精液检查正常。如何进行诊疗？

病历摘要

患者马××，32岁，因婚后2年，正常性生活未避孕未孕2年于2009年7月3日来我院门诊就诊。

现病史

患者平素月经规律，无痛经，结婚2年来，患者一直未避孕，夫妻生活正常，同居，一直未孕。予外院就诊，行输卵管通水试验示双侧输卵管不通，建议患者可行辅助生育技术。随后患者曾服用补气中药调理。现为进一步治疗入我科，患者丈夫在我院行精液检查，结果正常（口述），患者近期精神饮食、睡眠可，大小便正常。

既往史：分别于2000年及2002年在外院行人工流产术，无甲状腺、糖尿病、高血压等病。无肝肾等疾病，无外伤史，无食物药物过敏史。

月经史及婚育史：14岁月经初潮，平素月经7天/26天，量中，色暗红，有血块，无痛经，末次月经6月29日，30岁结婚，G2P0A2。

家族史：父母体健，兄弟姐妹无类似疾病。

体格检查

身高158cm，体重48kg，BMI 19.22kg/m2，双乳无溢乳，毛发发育正常。

妇科检查

外阴、阴道发育正常，宫颈光滑，举痛（-），子宫体平位，正常大小，质中，无压痛。双附件区未触及异常。三合诊：双侧骶韧带明显增粗，可及触痛结节。

辅助检查

1.2009年6月6日（月经第3天），查性激素六项示FSH 28U/L，LH 12U/L，E2 37.7pg/ml，T 18.7nmol/L，P 0.7nmol/L。
2.2009年1月输卵管通水试验示双侧输卵管不通。

门诊诊断

1.继发不孕。
2.卵巢储备功能下降。
3.双侧输卵管梗阻？
4.子宫内膜异位症？

治疗过程

建议宫腹腔镜手术治疗，患者拒绝，要求暂时监测排卵，指导受孕。2009年7月8日子宫输卵管造影（HSG）：双侧输卵管通畅（阅片提示：右侧通畅，左侧通而不畅）。

当月监测排卵情况：月经第16天阴道B超示右侧最大卵泡大小17mm×16mm，子宫内膜厚度7.6mm；月经第18天阴道B超示右侧最大卵泡大小19mm×16mm，子宫内膜厚度9mm；月经第20天阴道B超示右侧最大卵泡大小20mm×16mm，子宫内膜厚度10mm；月经第25天阴道B超示右侧最大卵泡大小24mm×18mm，壁厚，内可见光点回声，子宫内膜厚度13mm。

患者于月经第28天来月经，考虑：卵泡黄素化未破裂综合征（LUFS）。2009年9月1日（月经第3天）复查性激素示FSH 34U/L，LH 13.6U/L，E2 40.8pg/ml，月经第18天阴道B超示左侧最大卵泡大小17cm×14cm，子宫内膜厚度10mm，血激素示LH 5.49U/L，E2 148pg/ml，P 12.5nmol/L，指导同房未孕。总共试孕3月未孕。

2009年12月8日患者要求宫腹腔镜手术。2009年12月9日查B超示子宫内膜8mm，双侧卵巢可见，双侧附件区未见异常回声。术前查：LCT：ASCUS-H，HPV（+），阴道镜活检示：宫颈上皮内瘤变Ⅲ级，于2009年12月23日：月经干净第5天行宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）手术。完善相关腹腔镜术前检查，胸片、心电图、血常规、肝肾功能、凝血功能、尿常规、术前四项等未见明显异常。患者于2010年1月行腹腔镜手术，术后诊断：子宫内膜异位症Ⅲ期，盆腔粘连，双侧输卵管通畅，宫颈上皮内瘤变Ⅲ级。术后用孕三烯酮治疗2个月（月经第1天口服1片，2.5mg，3日后再服用1片，以后每周相同时间服用）。2010年3月19日（月经第3天）复查性激素示FSH 11.3U/L，LH 4.9U/L，E2 0.34nmol/l，当月自然同房未孕。2010年4月10来月经，查血FSH 13.5U/L，LH 8.38U/L，E2 47pg/ml，给予来曲唑50mg/d，共5天，并同时给予戊酸雌二醇1mg/d，月经第10天监测排卵示左侧最大卵泡大小17mm×18mm，子宫内膜厚度9mm，血LH 3.47U/L，E2 170pg/ml，P 0.1nmol/l，给予HMG 75U+HCG 10000U，4月21日监测卵泡左侧最大卵泡大小18mm×18mm，子宫内膜厚度9mm，继续给予戊酸雌二醇1mg/d及地屈孕酮10mg，2次/d。指导同房后怀孕，给予保胎后于2011年1月4日足月分娩一健康男婴，约3350g。

最后诊断

1.子宫内膜异位症Ⅲ期。
2.盆腔粘连。
3.继发不孕。
4.早发性卵巢功能不全。
5.宫颈上皮内瘤变Ⅲ级。

问题与思考

（一）该疾病的特点和治疗思路

生育年龄女性，32岁，主诉婚后2年，正常性生活未避孕未孕；平素月经规律，外院曾检查输卵管示双侧输卵管不通；男方精液检查正常。三合诊示双侧骶韧带增粗，可及触痛结节；辅助检查：性激素六项（月经第3天）示FSH 28U/L，LH 12U/L，E2 37.7pg/ml。根据以上病情特点，初步考虑的诊断为：①继发不孕；②卵巢储备功能下降；③双侧输卵管堵塞？④子宫内膜异位症？后复查性激素六项示FSH 34U/L，因此早发性卵巢功能不全的诊断成立。因考虑患者自然妊娠率较低。宫腹腔镜手术不仅是一种诊断方法，可以明确输卵管通畅与否及整个盆腔子宫内膜异位症的情况，也是不孕症治疗的手段。所以给予患者行宫腹腔镜手术的处理。患者于腹腔镜手术前常规宫颈防癌筛查，发现宫颈病变（宫颈上皮内瘤变Ⅲ级），于是腹腔镜手术前行LEEP手术切除宫颈病变，术后因考虑患者卵巢储备功能差，宫颈LEEP术后也需要修复及控制患者的子宫内膜异位症病情，综合考虑后使用孕三烯酮胶囊（一种孕激素拮抗剂）2个月作为子宫内膜异位症的辅助疗法，患者在自然周期中出现黄素化未破裂卵泡，因此术后用来曲唑微刺激周期中配合添加HMG促排卵，患者成功受孕。

（二）黄素化未破裂卵泡综合征的定义、诊断、病因学与治疗处理？

1.黄素化未破裂卵泡综合征的定义

黄素化未破裂卵泡综合征（luteinized unruptured follicles syndrome，LUFS）指卵泡生长至一定时期时并无排卵，但其内部发生黄素化而不破裂，引起一系列现象，是无排卵月经的一种特殊类型，也是女性不孕原因之一，属于卵巢性不孕。在正常生育年龄妇女中的发病率为5%~10%，在不孕女性中其发生率达25%~43%。

2.黄素化未破裂卵泡综合征的诊断

LUFS诊断标准

连续B超检查显示无排卵，基础体温（BBT）出现高温相，宫颈黏液显示黄体期改变。

正常排卵B超征象

临近排卵卵泡平均直径（20±2）mm，80%卵泡消失；直径缩小>5mm，形态不规则；壁厚，边界模糊、皱褶，卵泡内可见强回声光点；20%排卵后直肠窝有积液。LUFS B超图像有以下3种类型：①小卵泡黄素化型：预估排卵日卵泡未成熟（平均直径未达18mm），不破裂而黄素化，持续数日甚至数月后消失；该型又称未成熟卵泡未破裂黄素化；多见于多囊卵巢患者，由于多个卵泡发育，过早、过高LH峰出现后，卵子减数分裂的抑制被解除，使未成熟卵泡过早黄素化。②卵泡滞留型：在预估排卵日优势卵泡直径达18~24mm不破裂，体积不变，卵泡壁渐厚，卵泡内出现强回声光点，之后渐渐消失；③卵泡持续增大型：在预估排卵日优势卵泡直径达18~24mm，不破裂且体积持续增大，直径可达31~50mm或更甚，可持续至本次月经周期末或多个月经周期。②③型又称成熟卵泡未破裂黄素化。

3.黄素化未破裂卵泡综合征的病因学

LUFS发生机制目前并不清楚明确，多认为是由于卵泡的发育与排卵异常造成的，一旦发生，必须首先进行原发病的鉴别诊断，目前考虑可能有以下发病机制。

（1）卵巢周期调控异常：LUFS患者的卵泡可能在排卵调控过程中出现异常，导致卵泡不破裂发生黄素化现象，卵巢周期调控异常可能与以下因素有关：①LH分泌异常及孕酮水平降低；②合并内分泌疾病。LUFS患者常合并多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS），高泌乳血症（hyperprolactinemia，HPL），高雄激素血症（hyperandrogenism）等内分泌疾病。排卵需要LH高峰的形成，若下丘脑-垂体-卵巢轴调节紊乱，LH峰形成过低亦即LH分泌不足，就会影响排卵。

（2）卵巢血流动力学改变：有研究发现正常月经周期中，排卵前卵泡的卵巢阻力指数（resisitance index，RI）水平高，排卵后明显降低，而在LUFS患者中一直维持高水平，故认为LUFS导致的不孕可能存在卵巢的血流动力学改变。

（3）卵巢因子局部调控异常。

（4）盆腔局部机械因素：子宫内膜异位症是最常见的原因，有学者认为子宫内膜异位症患者如病灶位于卵巢上，反复出血引起卵巢周围组织粘连，盆腔炎症后形成的纤维性粘连带包裹卵巢。

（5）医源性因素：促排卵药物的使用，如运用氯米芬（clomiphene citrate，CC）/人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）促排卵周期中LUFS的发病率明显高于自然周期，并有复发倾向，认为可能是因CC引起颗粒细胞过早黄素化或HMG中LH含量较高，致卵泡提前黄素化，孕酮过早上升回馈性引起轴调节失衡，而不能排卵，因此促排卵药物的不正确使用，选择时机不恰当，或过早或延迟使用，均可能发生LUFS。

（6）精神心理因素：下丘脑-垂体-卵巢轴的正常运转，释放信息反馈，在很大程度上取决于大脑健康状况，不孕妇女常表现为焦虑不安、紧张、敏感等，而这些心理的伤害会导致儿茶酚胺、内啡肽、PRL及降黑素的浓度升高，其结果使排卵发生障碍，导致LUFS。

4.黄素化未破裂卵泡综合征的临床处理

LUFS是一种特殊的无排卵性月经，并非一种疾病，故对其治疗无特定模式，而应根据具体情况来分析处理，目前多采用对症治疗。目前公认的治疗方法有：期待疗法、促排卵药物的使用及优化、B超引导下穿刺、体外受精-胚胎移植、腹腔镜手术治疗。

（1）期待疗法：

LUFS不一定是连续事件，不以不孕症就诊的患者或对于第一次发现LUFS的不孕症患者，由于LUFS可在下次月经来潮自然消失，可不治疗，B超连续观察直至LUFS消失。

（2）原发疾病治疗：

LUFS伴有HPL等垂体功能异常以及子宫内膜异位症、慢性盆腔炎、盆腔粘连等，其因果关系尚不十分明确，均应先明确诊断后以药物或手术治疗原发疾病。精神过度紧张，焦虑等可导致LUFS的发生，精神心理咨询治疗可有助于恢复正常排卵功能。

（3）药物促排卵泡破裂：

对LUFS患者积极促排卵治疗是比较有效的方法，LUFS促排卵效果与其发生的相关因素有关，一般认为LUFS的主要原因是月经中期LH峰值不够，因此多采用大剂量HCG治疗，若仍不能促使排卵，则配合HMG，以弥补体内FSH的不足。

（4）B超下穿刺卵泡：

对于反复发生LUFS的患者，可在月经来潮前一周在B超引导下行LUFS穿刺术，既有诊断又有治疗的作用，如在注射HCG 48小时之后，B超观察到卵泡仍未发生塌陷或者消失，可试用阴道B超探头并在患者腹部相应位置用力挤压卵泡，一般卵泡即可破裂排出，而后结合指导性生活或立刻行宫腔内人工授精方式助孕治疗。这种方法快捷有效，且可能提高妊娠率，但可能造成创伤感染，并增加患者的治疗费用。

（5）腹腔镜手术治疗：

经腹腔镜下多点电凝手术，破坏卵巢包膜、间质及囊泡。局部手术能减少雄激素的分泌，减少卵巢白膜上胶原纤维带的形成，有利于卵子排出。腹腔镜电灼穿刺卵泡破坏了产生雄激素的卵巢基质和卵泡内膜细胞，雄激素合成减少，使雄烯二酮转化为雌酮量减少，循环中雌激素正常，恢复了对下丘脑垂体的正常反馈，刺激卵泡正常生长、成熟、排卵。对于严重的子宫内膜异位症或者盆腔粘连等机械因素导致LUFS的患者，药物治疗无效时，使用腹腔镜手术改善腹腔环境，恢复解剖结构，同时还能了解盆腔的情况，进一步查找不孕的原因，有助于受孕。但对于结核或者重度子宫内膜异位引起的广泛盆腔粘连及卵巢储备下降手术后可能导致卵巢供血不足的患者，腹腔镜手术仍有一定的局限性。

（6）体外受精-胚胎移植（IVF-ET）：

通过上述治疗仍无法使患者受孕，或仍然反复发生LUFS，可以考虑使用体外受精-胚胎移植术助孕，使用取卵针取卵，从技术上解决排卵困难。

（7）避免医源性诱发因素：

PGE合成酶抑制剂可导致LUFS的发生，促排卵药CC也使LUFS的发生率增加，因此，治疗中应警惕药物性诱发因素，月经前半期禁用PGE合成抑制剂。

（8）心理治疗：

部分因为精神焦虑紧张或者长期不孕导致心理压力过大的患者，除了可以在再次助孕治疗时适时给予HCG注射辅助排卵，应同时进行心理干预，改善患者心理状态，避免过度焦虑。

（三）临床上如何处理子宫内膜异位症（endometriosis, EMT）相关不孕症？

子宫内膜异位症患者通常面临两大主要问题，一是EMT相关的痛经，二是EMT相关的不孕，欧洲人类生殖与胚胎学会指南制定小组专家（ESHRE GDG）对EMT相关的痛经及不孕问题进行讨论，以下主要讨论不孕问题。

1.激素疗法对EMT相关的不孕是否有效？

Hughes E2007年包含18个研究的系统评价总结：对于轻微到轻度子宫内膜异位症患者，通过达那唑、GnRH类似物、口服避孕药（OCP）的方式抑制卵巢功能来提高生育能力是无效的。因此，对于患有子宫内膜异位症的不孕妇女，临床医生不应该使用激素来抑制卵巢功能，从而提高生育能力。

2.手术疗法对EMT相关的不孕是否有效？

对于中度至重度子宫内膜异位症患者的不孕，腹腔镜手术是有效的。对于美国生育协会/美国生殖医学会（AFS/ASRM）Ⅰ、Ⅱ期子宫内膜异位症的不孕妇女，为了提高继续妊娠率，临床医生应进行腹腔镜手术切除或消融子宫内膜异位病灶，包括粘连松解，而非只进行诊断性腹腔镜检查术。AFS/ASRMⅠ、Ⅱ期子宫内膜异位症的不孕妇女，临床医生可以考虑子宫内膜异位症的CO2激光汽化，而不是单极电凝，因为CO2激光汽化有更高的累计自然妊娠率。卵巢子宫内膜异位囊肿不孕妇女接受手术时，临床医生应进行子宫内膜异位囊肿切除术来增加自然受孕率，而不是引流及囊壁电凝术。应充分告知患者卵巢功能降低甚至卵巢可能丧失的风险，既往有卵巢手术史妇女在决定手术时更应仔细考虑。AFS/ASRMⅢ、Ⅳ期子宫内膜异位症的不孕妇女应该积极考虑腹腔镜手术而不是期待治疗。

3.辅助生殖技术对EMT相关的不孕是否有效？

AFS/ASRMⅠ、Ⅱ期子宫内膜异位症的不孕妇女应该进行控制性促排卵宫腔内人工授精提高活产率、增加妊娠率，而不是期待治疗或单纯宫腔内人工授精；也可在术后治疗6个月内考虑控制性促排卵宫腔内人工授精，其妊娠率与不明原因不孕者人工授精的妊娠率相似。临床医生可以在辅助生殖技术治疗之前使用3~6个月的GnRHa，以改善子宫内膜异位症不孕妇女的临床妊娠率。

4.辅助生殖技术助孕前，是否需要先行腹腔镜手术？

目前存在较大争议。卵巢子宫内膜异位囊肿手术的主要作用在于减少IVF周期中异位囊肿相关的潜在并发症，包括感染和盆腔脓肿的形成、囊肿破裂或扭转、卵巢刺激过程中异位种植病灶快速增大、取卵困难和潜在的盆腔进一步粘连以及恶性肿瘤的可能性等，但这些情况的发生并非高频率。另一方面，内异症及卵巢子宫内膜异位囊肿对IVF结局的影响还不明确，例如Tsoumpou等对1985—2007年的文献进行Meta分析，发现卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术并未改善之后进行的IVF妊娠结局。其次，卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术可能导致患侧卵巢皮质减少，进而窦卵泡数目减少。考虑到手术对卵巢储备功能的影响、手术并发症、费用的提高、IVF周期的延后等因素，手术的必要性受到质疑。一般情况下，对于无症状且囊肿直径小于3cm的卵巢子宫内膜异位囊肿在IVF前不建议手术治疗，如确需手术的患者，要在术前评价卵巢的储备功能以及手术对卵巢储备功能可能的损害。

对于AFS/ASRMⅠ、Ⅱ期子宫内膜异位症的不孕妇女，辅助生殖技术治疗之前可以进行腹腔镜手术完全切除病灶，以提高活产率，虽然其效益并没有完全证实。合并直径大于3cm的异位囊肿，并没有证据认为在辅助生殖技术前行囊肿切除术或切除深部结节病灶可以改善妊娠率，但囊肿切除术可改善子宫内膜异位症相关的疼痛或提高卵泡获取率。

（四）早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency, POI）的命名来源、预测及最新的治疗手段

卵巢功能不全过去使用过不同的疾病名称，如性腺发育不全（gonadal dysgenesis）、卵巢发育不全（ovarian dysgenesis）、早绝经（early/premature menopause）、高促性腺激素性性腺功能减退症（hypergonadotropic hypogonadism）、　卵巢早衰（premature ovarian failure）、原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）。被广泛接受和应用的术语主要是卵巢早衰（POF），指患者年龄小于40岁，原发性闭经或者继发性闭经（＞4~6个月），FSH＞40IU/L（＞2次，间隔＞1个月）雌激素水平降低而出现围绝经期综合征的相关症状，如潮热、出汗等血管舒缩症状、焦虑、抑郁、记忆力减退等精神神经症状以及外阴瘙痒、阴道干涩、性交疼痛、尿频、尿急等泌尿生殖道症状。但是该术语存在局限性、无法体现疾病的进展性及多样性，并且仅代表卵巢功能衰退的终末阶段。1942年由Fuller Albright首次提出原发性卵巢功能不全，其代表不同严重程度的卵巢功能降低的连续性，2008年美国生殖医学协会（ASRM）将疾病进程分为3个阶段，隐匿期：FSH正常水平，生育力降低，月经规律；生化异常期：FSH升高，生育力降低，月经规律；临床异常期：FSH升高，生育力降低，月经紊乱/闭经。2015年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）制订了POI诊断标准：诊断需具备月经异常和生化指标异常：月经稀发/闭经＞4个月，两次FSH水平＞25IU/L（间隔4周），比2008年ASRM提出的降低了FSH的诊断阈值，便于早期识别和早期阶段的患者。

POI的预测主要有以下指标：性激素的测定，两次FSH水平＞25IU/L（间隔4周），除此之外，有研究称经期第2~4天若FSH＞10IU/L可能处于卵巢功能衰退的隐匿期；抑制素（inhibin，INH）主要来源于窦卵泡，是预测POI较早的指标之一；抗苗勒管激素（AMH）属于非周期依赖性的，是卵巢储备的一个重要标记物；窦卵泡数也是卵巢功能预测指标之一，窦状卵泡是成熟卵泡的前体，抑制素主要来源是窦状卵泡，目前大多数以双侧卵巢窦卵泡数目小于5个预示卵巢储备功能下降。

POI的治疗手段有激素替代、免疫治疗、促排卵治疗、赠卵、干细胞、基因治疗、中医药治疗等，具体治疗见其他章节。值得重视的是，近年来，卵巢组织体外激活培养的研究成为热点。主要通过干扰“河马信号通路”及激活AKt信号通路体外激活卵泡进一步成熟，目前有报道两个婴儿通过卵巢体外激活自然妊娠分娩。

总结与指导

继发性不孕的原因有很多，首先要考虑患者的卵巢因素，包括卵巢储备功能减退及卵巢性无排卵，LUFS是其中之一，再次是输卵管因素，值得注意的是子宫内膜异位与不孕症息息相关，异位内膜在盆腔种植浸润，释放炎症因子，改变了盆腔原有的微环境。欧洲人类生殖与胚胎学会指南指出针对子宫内膜异位症引起的不孕治疗方法包括激素疗法、手术疗法、及辅助生殖技术等。单纯激素疗法或辅助激素疗法、非医疗处理策略或辅助生殖技术前手术，其临床效益需要进一步证实。对于中度至重度子宫内膜异位症患者的不孕，腹腔镜手术是有效的。而且本例患者在腹腔镜术前宫颈筛查发现宫颈上皮内瘤变Ⅲ级，及时行LEEP手术避免患者的宫颈病变的进展，因此腹腔镜术前常规宫颈筛查是必须的。此病例患者的不孕症原因复杂，但是通过我们的综合治疗患者的结局很好。因此，对于有生育要求的患者，临床医生应确切找出引起不孕的原因，然后综合评估患者情况及患者意愿，做出最优的临床决策。

（环球医学编辑：常路）

来源：《妇科内分泌疾病疑难病例荟萃》
作者：汤惠茹 姚吉龙
页码：46-50
出版：人民卫生出版社