乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene）BRCA胚系致病变异所导致的乳腺癌是一种常染色体显性遗传病，其占遗传性乳腺癌总发病率的15%［1，2］。已鉴定出的BRCA包括BRCA1和BRCA2，属肿瘤抑制基因，其编码的蛋白参与基因转录调控、细胞周期调节以及DNA损伤修复等。中国人群数据显示，BRCA1基因变异携带者乳腺癌发生风险在79岁前为37．9%，BRCA2基因变异携带者为36．5%［3］。BRCA1基因变异乳腺癌总生存期短于未变异患者（HR 1．50，95%置信区间1．11~2．04），而BRCA2基因变异与患者总生存期无相关性［4］。

一、病史

患者，女，27岁。因“左乳高级别导管原位癌术后11个月，随访体检发现右乳钙化灶”于2019年3月5日入院。

【既往史】2018年4月12日于全麻下行左乳皮下腺体切除+左腋下前哨淋巴活检+假体置入术，手术达到R0切除。术后病理示：（左侧乳腺皮下腺体）乳腺广泛高级别导管原位癌，伴钙化，病灶大小5cm×3cm×2cm，见穿刺后组织移位，基底切缘未见病变累及。（左侧腋下前哨淋巴结）淋巴结3枚，未见病变。免疫组化结果：ER（+，80%，强）、PR（+，30%，强）、HER 2（++）、Ki-67（+，10%）、E-cad（+）、P120（膜+）、AE1／AE3（+）、P63及Calponin（原位癌周围肌上皮+）。否认有高血压、糖尿病史，无心、肺、肝、肾等器官慢性病史。无药物过敏史。

【婚育史】未婚未育。

【家族史】患者父亲有前列腺增生病史。爷爷因突发心梗于81岁去世，余亲人健在（图1）。否认恶性肿瘤家族史，否认性激素类药物使用史。

图1 患者家系图

二、检查

【查体】

左乳假体置入术后改变，左乳外侧可见纵向4cm陈旧性手术瘢痕；右乳未扪及明显肿块，右乳头未及溢液，腋下淋巴结未及明显肿大。其他：外院胸部CT平扫未见异常。

【肿瘤标志物】

2018年7月6日检测：甲胎蛋白AFP 3．01ng／ml；CA153抗原5．60U／ml；CA199抗原3．85U／ml；铁蛋白50．4ng／ml；癌胚抗原CEA<0．5ng／ml。

【影像】

2019年2月18日乳腺钼靶描述：右侧乳腺皮肤及乳晕未见明显增厚，乳头无凹陷。皮下脂肪组织结构层次清晰。致密型乳腺，腺体内未见异常肿块，右乳外上象限见簇状细小钙化灶。右腋下未见明显肿大的淋巴结。影像结论：右乳外上簇状细小钙化灶，乳腺影像学数据报告评估（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）4A类，即BIRADS：4A。

2019年3月2日乳腺MR影像描述：双乳表面皮肤光整，皮肤及乳晕未见明显增厚，左乳头显示不清，右侧乳头无凹陷，皮下结构层次清晰。左乳深部见假体影，边界清，未见外溢；右乳腺体丰富致密，右侧腺体内未见明显异常信号灶，增强后右乳外上见小片强化灶，范围约5mm×6mm。双侧乳后间隙未见异常信号影。所示双侧腋下未见明显肿大淋巴结影。影像结论：左乳深部假体，左乳外下象限结节，BI-RADS：3。右乳外上小片强化灶，考虑良性，BI-RADS：2。

2019年3月6日乳腺彩超描述：左乳切除术后，左侧假体植入术后，假体内透声良好，未见漏出。右乳11点钟方向距乳头5cm腺体浅层探及散在点状强回声聚集成簇状，范围分别为7mm×5mm×4mm，其稍深部另一簇，6mm×5mm×3mm，余散在点状强回声沿导管走行，边界清晰，形态规则，彩色血流不明显。双侧腋下未见明显肿大淋巴结，彩色超声未见异常血流信号。影像结论：右乳外上方散在簇状钙化灶，BI-RADS：4C。

2019年3月6日肝胆胰脾彩超影像描述：肝：大小形态正常，肝内光点分布均匀，血管走行尚清晰。胆：大小形态正常，壁光整，厚2mm，囊内未见异常回声区，胆总管直径5mm，显示段未见明显异常。胰：形态大小正常，内部回声均匀。脾：厚正常，肋下未及。影像结论：肝、胆、胰、脾未见异常。

【基因检测】

血液样本基因检测结果见图2。

图2 基因变异测序峰图图谱

BRCA2致病变异为NM_000059：c．3109C>T（p．Q1037*）。

三、治疗经过

【手术一】

2019年3月6日行右乳钙化灶切除活检术。

【术后病理】

（右侧乳腺钙化灶）乳腺高级别导管原位癌，伴坏死及钙化，最大直径1．3cm。免疫组化结果：ER（+，100%，强）、PR（+，30%，中-强）、HER 2（++）、Ki-67（+，20%）、CK5／6（-）、CK14（+）、P63（+）、Calponin（+）。

【手术二】

2019年3月20日行保留乳头乳晕皮下腺体切除术+右侧腋窝前哨淋巴结活检术+右侧假体植入术，手术达到R0切除。

【术后病理】

（右侧乳腺皮下腺体）乳腺残腔周围未见病变残留，周围乳腺局灶钙化。（右侧腋下前哨淋巴结）淋巴结共3枚均未见异常。乳腺组织（右侧乳头乳晕后方组织）未见病变。

四、遗传咨询及治疗策略建议

（一）对患者的建议

目前患者27岁，建议其定期全身体检（包括妇科彩超和CA125），术后2年内每3个月随访包括CA125在内的血液学肿瘤标志物，超声评估乳腺皮瓣及双侧腋下部位（证据等级2B类）［5］、肝胆胰脾等情况，术后3年以上评估可延至每6个月一次；每6个月左右评估包括卵巢、输卵管等在内的妇科超声；每年行胸部CT检查评估肺部情况。因患者已行双侧乳腺切除手术，可免于每年一次的乳腺钼靶及乳腺增强磁共振检查（证据等级2B类）［5］。推荐患者婚后采取第三代体外受精-胚胎移植辅助生育技术妊娠。考虑患者为BRCA2基因致病性变异的年轻乳腺癌患者，建议根据届时最新研究进展以进一步确定是否在40~45岁行预防性输卵管-卵巢去势手术及相应同等治疗。

（二）对亲属的建议

经Sanger验证，本病例患者所携上述BRCA2基因致病变异来源于父亲。BRCA2变异的男性患者乳腺癌终生发病风险低于10%，但前列腺癌的终生发病风险增至5~7倍。患者父亲目前55岁，推荐其每年行前列腺癌筛查，并了解男性乳腺癌相关知识，当出现相关症状体征时及时就诊。患者爷爷因急性心梗已去世（生前体健），患者奶奶健在，患者父亲有三位兄长，有两位兄长后代为女儿，一位兄长后代为儿子。建议患者父亲的三位兄长对BRCA2上述位点进行Sanger验证，根据变异携带情况给予相应建议。

五、分析讨论

BRCA2基因通过编码抑癌蛋白参与DNA损伤修复等过程，BRCA2表达缺失与乳腺癌发生及肿瘤高分级密切相关。本病例患者BRCA2：c．3109C>T（p．Q1037*）无义变异使BRCA2基因第1037位编码子变为终止密码子从而导致其编码蛋白截短，引起BRCA2蛋白功能异常，增加恶性肿瘤发病风险。

对于携带BRCA致病变异的乳腺癌患者，多数研究认为预防性健侧乳腺切除手术（riskreducing mastectomy，RRM）可降低其90%的乳腺癌再发风险［6，7］；一项名称为外科治疗终点的预防与观察（prevention and observation of surgical endpoints，PROSE）的前瞻性非随机队列研究通过6．4年的随访发现，RRM可以降低BRCA基因变异者95%的乳腺癌发病风险［8］，因此，RRM后即刻乳房重建术是该类患者的可行性选择。既往研究对RRM后即刻乳房重建术患者进行了2．8年随访，其中10%发生出血、9%发生感染、14%发生包膜挛缩，共有33%女性患者需要再次手术［9］，因此，有必要充分告知患者RRM的风险，并考虑家族史以及对侧乳腺癌的患癌风险以及生存预期等。

BRCA基因致病变异患者卵巢癌发病风险较高，预防性输卵管-卵巢切除术（riskreducing salpingo-oophorectomy，RRSO）／联合RRM可使BRCA1和BRCA2变异携带者的卵巢癌风险降低96%，乳腺癌风险降低53%［10］。PROSE研究分层分析发现PBSO对BRCA1组存在显著意义的生存获益，而BRCA2组无显著生存获益［11］；在BRCA1变异携带者中，卵巢切除术与50岁之前的乳腺癌风险无关（HR0．79，95%置信区间0．55~1．13；P=0．51）；卵巢切除术对50岁之前确诊的BRCA2变异携带者乳腺癌的影响具有统计学意义（HR 0．18，95%置信区间0．05~0．63；P=0．007）［12］。由此建议BRCA基因致病变异携带患者适时考虑行双侧输卵管-卵巢切除术。由于携带BRCA2基因致病变异的卵巢癌患者发病年龄比携带BRCA1基因致病变异的患者平均晚8~10年，对于该病例已行双侧乳腺切除术等乳腺癌最大防护措施的BRCA2致病变异患者，待患者完成生育后，可延至40~45岁行预防性输卵管-卵巢切除术［13］。

此外，BRCA基因胚系致病变异患者、携带者亲属应首先明确是否携带相应基因变异。BRCA基因变异阳性携带的健康人群，建议女性从18岁开始乳腺自检，25岁开始首选于月经期末行乳腺增强磁共振检查，定期每半年至一年行乳腺超声检查，每年1次乳腺钼靶检查。本病例患者双侧乳腺癌的临床特征表现为钙化灶，病理诊断为乳腺原位癌，乳腺增强磁共振检查不敏感。因此BRCA致病变异携带患者基于每年1次的乳腺增强磁共振首选检查基础上，仍需辅以乳腺超声、乳腺钼靶等评估，对高风险病灶及时予以病理活检。

（张鹏）

专家点评

年轻乳腺癌患者应明确患者家族史信息，包括一级、二级及三级双方亲属是否有乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌及胰腺癌等病史。

小于40岁的年轻乳腺癌患者强烈建议其行乳腺癌遗传相关基因变异位点筛选检测，若有乳腺癌相关胚系变异，拟妊娠者建议通过第三代辅助生殖技术选择无变异的胚胎，以切断基因变异在家族中的传播。

确诊为BRCA胚系致病变异的先证者，应鼓励其推荐亲属对相同变异位点进行验证，并根据验证结果给予相应诊治随访的指导建议。女性BRCA变异携带人群需密切随访乳腺癌、卵巢癌筛查，男性BRCA变异携带人群需密切随访前列腺癌筛查，并根据家族史确定是否随访胰腺癌及黑色素瘤筛查。

若BRCA致病变异乳腺癌患者的病理组织学分级、细胞增殖指数较高，且激素受体表达阴性，可考虑行对侧乳房预防性切除手术（证据等级2B类）。

为取得发病及生存最大获益，可以推荐<50岁的高危年轻乳腺癌患者尽早行预防性双侧输卵管-卵巢切除术（证据等级2B类）。

（吴克瑾）

参考文献

［1］ Nielsen FC，van Overeem Hansen T，Sørensen CS． Hereditary breast and ovarian cancer：new genes in confined pathways． Nat Rev Cancer，2016，16（9）：599-612．
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［5］ 王红霞，盛湲，刘赟，等． 中国乳腺癌患者BRCA1／2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）．中国癌症杂志 2018，28（10）787-798．
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［13］ National Comprehensive Cancer Network． Genetic／familial high-risk assessment：Breast and ovarian（Version 3．2019）． 2019．

（环球医学编辑：常路）

来源：《实用妇科肿瘤遗传学》
作者：徐丛剑 康玉
页码：311-314
出版：人民卫生出版社