42岁女性，停经1年伴潮热，尿妊娠试验阴性，乳腺彩超提示双侧乳腺增生。肝胆脾胰彩超提示胆囊结石4mm×3mm。考虑绝经期，有血管舒缩症状，有激素补充治疗的适应证，患者年轻，可以考虑来月经的激素补充治疗（MHT）方案，但患者合并胆囊结石，MHT可能会影响胆囊结石，增加胆囊切除的手术风险，该如何用药？

病历摘要

患者张××，42岁，已婚。因停经1年余，伴潮热于2014年4月6日来我院门诊就诊。

现病史

平素月经规则，月经周期6~7天/28~33天，末次月经2013年1月4日，因停经2+月时于2012年11月于外院予黄体酮注射5天治疗无月经来潮，用人工周期治疗1次，停药后有月经来潮（2013年1月4日），随后未再治疗，无月经复潮。伴潮热，无咳嗽，间有性交痛，阴道干燥感。

月经史：平素月经规律，初潮14岁，月经周期5~7天/30~35天，经量适中，无痛经。LMP：2013年1月4日。

婚育史：孕3顺产1人流2，避孕套避孕。

既往史：无特殊。

家族史：无特殊。

体格检查

身高158cm，体重60kg，血压128/76mmHg。

妇科检查

外阴已婚已产式；阴道通畅，黏膜稍薄，分泌物少，无异味；宫颈光滑，稍小，质中，无抬举痛；子宫前位，稍萎缩，质中，光滑，无压痛，活动度良好；双侧附件区未扪及包块，无压痛。

辅助检查

尿HCG阴性。

妇科彩超提示子宫60mm×40mm×20mm，内膜4mm，子宫未见异常声像，双侧卵巢30mm×20mm×10mm，双侧附件区未发现异常声像。

乳腺彩超提示双侧乳腺增生。

肝胆脾胰彩超提示肝脾胰未见异常，胆囊结石4mm×3mm。

性激素示FSH 65IU/L，LH 20IU/L，E2 10pg/ml，P 0.2ng/ml，PRL 20ng/ml，T 6.5ng/dl，DHEA-s 137.1μg/dl。

甲状腺功能、肝肾功能正常，血糖血脂正常。

门诊诊断

1.绝经期综合征。
2.胆囊结石。
3.乳腺增生。

诊治经过

肝胆外科就诊，考虑胆囊小结石，无症状，暂时不需手术，建议定期观察。

患者有绝经相关症状，无激素治疗绝对禁忌证，向患者交代MHT用药利弊及风险，要求来月经，建议雌激素皮贴如半水合雌二醇贴或雌二醇凝胶。

问题与思考

（一）该疾病的特点和治疗思路

该病例有以下特点：42岁女性，停经1年伴潮热，尿妊娠试验阴性，乳腺彩超提示双侧乳腺增生。肝胆脾胰彩超提示胆囊结石4mm×3mm。考虑绝经期，有血管舒缩症状，有激素补充治疗的适应证，患者年轻，可以考虑来月经的MHT方案，但患者合并胆囊结石，MHT可能会影响胆囊结石，增加胆囊切除的手术风险。选用补充激素的途径很重要，可以选择经皮用药物较好。

（二）绝经患者合并胆囊结石能用MHT吗？

胆囊结石是MHT的相对禁忌证，不是绝对禁忌证，该患绝经1年，有绝经相关症状，合并胆囊结石，可以权衡利弊，选择给予MHT。胆囊结石好发于女性，肥胖、多产和口服避孕药是胆囊疾病的高危因素。绝经后激素雌补充治疗会增加胆汁胆固醇的饱和度，减少胆酸浓度，从而促进胆结石的形成。女性胆囊结石的成因主要与雌二醇的升高有关。其机制有：①雌激素促进胆结石核心的形成；②雌激素增加胆囊胆汁的胆固醇饱和度，胆汁中花生四烯酸浓度增加，促进胆囊结石形成；③雌激素可增加胆囊胆汁的淤积，从而提供形成结石的有利环境。而经皮的雌激素并不增加胆汁饱和度，引起胆结石的可能性很小，故绝经女性可选用经皮雌激素。

（三）绝经合并胆囊结石患者如何选择MHT？

雌激素可通过对肝脏脂质代谢的影响，使胆汁中胆固醇的饱和度增加，是促进胆囊结石形成的重要因素。就胆囊结石的形成而言，使用激素有促进作用，另一方面，激素补充治疗可避免过量的胆固醇在血中聚集，减少胆固醇在动脉壁中沉积，可视为是激素补充治疗对机体的保护作用。口服雌激素首先吸收入肝，有一个肝首过效应。肠道吸收的雌激素，首先全部在肝内代谢，雌二醇绝大部分在肝内代谢为雌酮和雌三醇，因而进入人体循环的雌激素成分发生了很大的改变。口服雌激素后产生的血雌酮/雌二醇比例增高，胆汁中胆固醇饱和指数增高，有利于胆囊结石生成。而经皮的雌激素并不增加胆汁饱和度，引起胆结石的可能性很小，经皮用雌二醇比较符合生理状态，即可连续稳定吸收入血，首先进入个体循环达全身各组织。经皮用雌激素的副作用比口服雌激素少。所以选用经皮的雌激素更安全，半水合雌二醇贴片，每天释放50μg雌二醇，激素含量低，不经过肝脏代谢，对胆囊及胆道系统影响很小，可以安全使用。除了选择经皮雌激素之外，对于那些只要求改善症状的女性可以考虑选择药用植物黑升麻提取的天然植物药，不含激素，对胆囊及胆道系统没有不良影响。另外，7-甲基异炔诺酮口服对胆囊和胆道系统影响较小，也可以考虑选用7-甲基异炔诺酮。

（四）MHT用药时限

国际绝经协会（IMS）和中国绝经指南及全球共识声明中关于MHT的剂量、方案指出：应用MHT时，应个体化用药，且应在综合考虑治疗目的和风险的前提下，使用能达到治疗目标的最低有效剂量，没有必要限制MHT的期限，应随时复诊。MHT没有时间限制，只要患者有意愿接受激素补充治疗，定期监测没有MHT禁忌，就可以继续MHT。但有研究显示，绝经后雌激素补充治疗时间越长、剂量越大，胆囊切除的危险性也越大，但未显示孕激素进一步增加胆囊切除的危险。所以，治疗上要选择最低的有效剂量，用药期间严密规范监测，及时调整MHT剂量和种类，减少胆囊疾患的风险。

总结与指导

尽管MHT对围绝经期和绝经后妇女胆囊结石的发生有一定促进作用，但可选择经皮途径的雌激素，减少MHT对胆囊疾患的风险。MHT应在医生的指导下选用适当的激素用量，并且适时进行调整，经皮雌二醇50μg为最小有效剂量，具体用量应该按照不同的制剂，按个体情况和状态进行调整。

（环球医学编辑：常路）

来源：《妇科内分泌疾病疑难病例荟萃》
作者：汤惠茹 姚吉龙
页码：149-150
出版：人民卫生出版社