遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer，HLRCC）是一种由延胡索酸水化酶（fumarate hydratase，FH）基因变异的常染色体显性遗传综合征［1］。患者好发皮肤和子宫平滑肌瘤，某些家族好发肾细胞癌和子宫平滑肌肉瘤。目前，世界上仅有数百个家庭被报道患有此综合征，但由于该疾病不完全外显，较少Ⅱ型乳头状肾细胞癌患者有明显的临床症状或家族史，可能有潜在的HLRCC患者群体未得到明确诊断［2］。

一、病史

患者，女，32岁。因“检查发现子宫增大8年，经量增多1年”就诊。2011年妊娠期产检行B超提示多发子宫肌瘤可能，大者直径约2cm，2011年9月外院行剖宫产，术中剥除一枚肌瘤，直径约3cm，产后未定期随访。2018年外院因早孕行B超检查提示子宫多发肌瘤可能，大者直径约6cm。患者自述近一年经量较前增多，伴血块，最多时每1~2小时1片卫生巾，7~8天净，患者有手术治疗要求前来就诊。

【既往史】2011年外院剖宫产+子宫肌瘤剥除术。

【月经史】平素月经规则，6~7天／30天，量中，无痛经。末次月经：2019年2月20日，行经如常。

【婚育史】已婚，2-0-3-2，2011年剖宫产一男婴，2016年顺产一女婴，均体健。

【家族史】妈妈50岁诊断为宫颈癌，目前健在（图1）。

图1 患者家系图

二、实验室和辅助检查

【影像】

B超显示子宫大小：长径91mm，左右径100mm，前后径102mm；内膜厚度13mm；子宫后壁宫底肌层中低回声区，大小为50mm×44mm×40mm；后壁肌层中低回声区，大小为61mm×49mm×44mm；宫底肌层中低回声区，大小为63mm×59mm×53mm；右侧壁肌层中低回声区，大小为58mm×45mm×44mm；前壁肌层中低回声区，大小为41mm×40mm×40mm，另一直径9mm；右前壁下段肌层中低回声区，大小为46mm×40mm×35mm；左侧壁肌层中低回声区，大小为44mm×40mm×36mm（两个融合而成）；右卵巢大小为27mm×20mm×20mm；左卵巢大小为24mm×19mm×14mm；无盆腔积液。

诊断结论：子宫多发肌瘤可能。

【基因检测】

抽取患者的外周血，进行基因全外显子测序，最后结果为：胚系致病变异，FH 基因 7 号外显子缺失 1bp（NM_000143．3：c．1082delA，p．N361fs），引起 FH 的移码变异，导致FH蛋白缺陷。

三、治疗经过

【手术】

与患者及家属充分沟通告知治疗方案，建议手术治疗，并就手术方式进行讨论后，患者及家属选择全子宫切除。2019年3月11日行腹腔镜下全子宫加双侧输卵管切除术。术中冷冻切片显示为子宫平滑肌瘤。术后病理：①全子宫：a．子宫多发性平滑肌瘤，局部伴奇异核，见核分裂象1个／10HPF；b．早期分泌期子宫内膜；c．慢性宫颈炎。②双侧输卵管未见病变。一侧副中肾管囊肿。免疫组化结果：SMA（+）、Des（+）、CD10（-）、ER（+）、PR（+）、Ki-67（+，5%）、ALK（-）、FH（-）。因病理报告免疫组化提示FH（-），建议患者进行FH基因检测，其结果见前面基因检测部分。

【结局】

术后恢复好，正常生活。

四、遗传咨询及治疗策略建议

（一）对患者的建议

可以先进行Sanger验证，再次确定基因变异情况，如果结果吻合，建议每年进行腹部／盆腔CT或磁共振成像检查1次。

（二）对亲属的建议

建议有患病危险的家庭中8岁以上的成员进行预测性的胚系变异检测。对于致病性FH基因胚系变异携带者，建议8岁以后每年进行肾脏MRI检查，若检测到肾细胞癌病灶，应尽早进行手术干预。儿童期建议每年由儿科医师进行全面皮肤检查，评估皮肤平滑肌瘤的存在与发展。成年期女性建议至少从20岁起进行每年的妇科检查，评估子宫平滑肌瘤的生长情况。

五、分析讨论

HLRCC受累家庭成员表现为皮肤或子宫平滑肌瘤，并发Ⅱ型乳头状肾细胞癌，因此，该综合征也称多发性皮肤和子宫平滑肌瘤病综合征（multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis syndrome，MCULS）或Reed综合征（Reed’s syndrome）。HLRCC是一种不同于普通家族性的肾癌［如Von Hippel-Lindau综合征（VHL）、遗传性乳头状肾癌］，通常孤立及单侧出现肾肿瘤，比其他类型的家族性肾癌更具侵袭性［3］。

HLRCC为常染色体显性遗传，HLRCC相关基因定位于染色体1q42．3-q43，目前证实为抑癌基因FH基因，大小约22kb，含10个外显子，在物种间呈高度保守，1q32和1q42~43杂合性缺失变异。FH若出现胚系致病变异，如错义变异（最为普遍）、无义变异、插入变异、缺失变异或剪切变异，均可能将HLRCC遗传至子代［4］。

HLRCC主要临床表现是子宫平滑肌瘤，且症状多较严重需手术治疗；平滑肌瘤肉瘤变罕见；发生在皮肤的平滑肌瘤呈肉色、红棕色的丘疹或结节，分散或节段性聚集，好发于四肢、躯干，大多生长于立毛肌中，与毛孔相连，常有痛感，由冷、热或触摸引发。通常在十几岁出现，也可在童年时发病，患病率随着年龄的增加而增加。并发肾脏肿瘤患者占HLRCC的20%~30%，肾细胞癌常呈高侵袭性，易出现远处转移［5］。

HLRCC临床诊断标准，包括2条主要标准和4条次要标准［6］。主要标准为：①多发性皮肤平滑肌瘤，特别是伴随刺痛；②一个或多个毛发平滑肌瘤，伴随特征性刺痛。次要标准为：①孤立性平滑肌瘤和HLRCC家族史；②40岁前出现Ⅱ型乳头状肾细胞癌；③女性40岁前出现严重的伴有临床表现的子宫肌瘤；④有一级家庭成员满足以上任意一条标准，或有二级父系家庭女性成员在40岁前出现严重的伴有临床表现的子宫肌瘤。患者符合任意一条主要标准时，表明患HLRCC综合征的可能性很高；若符合不少于2条次要标准，则可怀疑其为HLRCC。如出现以下症状时也应警惕HLRCC的可能：多发性皮肤平滑肌瘤，体积较大的子宫多发肌瘤，年轻患者的子宫肌瘤，子宫外的平滑肌瘤，如弥漫性腹膜平滑肌瘤、静脉内平滑肌瘤、良性转移性平滑肌瘤、腹膜后平滑肌瘤和寄生性平滑肌瘤，散发肾细胞癌年轻患者，或有乳头状肾细胞癌家族史者，应怀疑其为HLRCC，需进行进一步的检测以辅助诊断，如病理学分析、基因检测等。

HLRCC相关子宫肌瘤的共同组织学特征：细胞增多，多核，核仁显著，嗜酸性，核仁外周有空区，细胞质呈纤丝状并分布有粉色嗜酸性颗粒，脉管系统呈鹿角状［4，7］。HLRCC相关肾癌病理学特征：癌细胞中可见嗜酸性巨细胞核，核仁外周空区。HLRCC相关皮肤平滑肌瘤细胞至今未发现与上述两种细胞相似的组织学特征。

由于实验检测出的FH变异阳性率不足够高，目前无法单独将基因检测作为HLRCC综合征诊断的金标准，需结合临床症状综合考虑。

由于HLRCC综合征多以皮肤及子宫平滑肌瘤较早发病，而其肾癌具有明显侵袭性，大多数专家建议此类患者需要筛查和尽早干预，临床遇见上述情况时，应该根据患者的临床表现反复询问其家族史、吸烟史、月经初潮及治疗等，条件允许可对血液、皮肤、子宫肿瘤瘤体等样本进行FH基因检测。建议有患病危险的家庭中8岁以上的成员进行预测性的胚系变异检测。对于FH基因胚系致病变异携带者，建议8岁以后每年进行肾脏MRI检查，若检测到肾细胞癌病灶，应尽早进行手术干预。建议每年由儿科医师进行全面皮肤检查，评估皮肤平滑肌瘤的存在与发展。建议至少从20岁起进行每年的妇科检查，评估子宫平滑肌瘤的生长情况。

（王超）

专家点评

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌是一种罕见的遗传性疾病，其风险在于两点：第一，为常染色体显性遗传，子代无论男女都可能患病；第二，发生的肾细胞癌恶性程度高，危及患者生命安全。从妇科医师角度讲，虽然子宫平滑肌瘤是常见良性疾病，但对于年轻、多发肌瘤患者，尤其合并子宫外平滑肌瘤时，应考虑遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌的可能，通过仔细询问病史、家族史，全面查体，遗传咨询和基因检测等途径进行全面评估以助诊断。对基因检测证实遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌的患者，应重视对患者及其基因检测证实FH基因变异的家族成员进行严密肾癌筛查及手术干预。

（陈晓军）

参考文献

［1］ Adam J，Yang M，Soga T，et al．Rare insights into cancer biology． Oncogene，2014，33（20）：2547-2556．
［2］ Smit DL，Mensenkamp AR，Badeloe S，et al．Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer in families referred for fumarate hydratase germline mutation analysis．Clinical Genetics，2011，79（1）：49-59．
［3］ Linehan WM，Walther MM，Zbar B． The genetic basis of cancer of the kidney． J Urol，2003，170（6 Pt 1）：2163-2172．
［4］ Reyes C，Karamurzin Y，Frizzell N，et al．Uterine smooth muscle tumors with features suggesting fumarate hydratase aberration：detailed morphologic analysis and correlation with S-（2-succino） -cysteine immunohistochemistry．Modern Pathology：an Official Journal of the United States and Canadian Academy of Pathology，Inc，2014，27（7）：1020-1027．
［5］ Grubb RL，Franks ME，Toro J，et al．Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer：a syndrome associated with an aggressive form of inherited renal cancer．J Urol，2007，177：2079-2080．
［6］ Patel VM，Handler MZ，Schwartz RA，et al．Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome：an update and review． Journal of the American Academy of Dermatology，2017，77（1）：149-158．
［7］ Miettinen M，Felisiak-Golabek A，Wasag B，et al．Fumarase-deficient uterine leiomyomas：an immunohistochemical，molecular genetic，and clinicopathologic study of 86 cases．The American Journal of Surgical Pathology，2016，40（12）：1661-1669．

（环球医学编辑：常路）

来源：《实用妇科肿瘤遗传学》
作者：徐丛剑 康玉
页码：335-337
出版：人民卫生出版社