对于多灶肝内胆管癌，多数指南建议姑息性化疗，局限性多灶患者可考虑手术。肝动脉灌注泵（HAIP）化疗局部药物水平更高，全身毒性小，或也是不错的局部治疗选择。

2022年5月，发表在《JAMA Surg》的一项针对局限性多灶患者的队列研究，对HAIP氟尿苷化疗与手术进行了比较，其结果可供临床医生们参考。

局限性多灶患者可手术 肝动脉灌注泵化疗或也是不错的局部治疗

肝内胆管癌是继肝细胞癌之后的第二常见原发性肝脏恶性肿瘤。肝内胆管癌起源于肝内胆管上皮细胞。肝内胆管癌的发病率似乎在不断增加，西方国家可能高达2.1例/10万人-年。肝内胆管癌发生在肝脏外围，靠近二级胆管。

肝内胆管癌通常表现为多灶性，即卫星状或肝内转移，分期为T2（即有2个或更多肿瘤）。然而，多灶肝内胆管癌的预后不良，大多数指南建议姑息性化疗，而非手术切除。只有特定的局限性多灶性疾病患者，才考虑手术切除。在晚期胆管癌（ABC）研究的亚组分析中，对于无远处转移的晚期肝内胆管癌患者，吉西他滨联合顺铂化疗的中位生存期为16.7个月，几乎所有患者都在2.5年后死亡。全身治疗的生存结局数据，已成为包括手术在内的局部治疗效果好坏的基准。

HAIP可以将大剂量化疗药物直接输送到肝脏。肝脏的双重血液供应，可保证优先向肝动脉输送大剂量化疗药物。癌细胞的大部分血液供应来自动脉，而门静脉输送的血液维持非肿瘤肝实质的健康。由于化疗药物在肝脏代谢（首过效应），动脉内给药可减少全身毒性作用。最有效的药物是氟尿嘧啶的前体氟尿苷，其首过效应为95%。与全身给药相比，这种方法给药肿瘤内药物水平高出约200倍。3项评估HAIP化疗用于不可切除肝内胆管癌的2期临床研究显示，中位总生存期（OS）范围为25.0～29.5个月。

局限性多灶患者的队列研究：HAIP氟尿苷化疗vs手术切除 总生存期相似

发表在《JAMA Surg》的该项研究，旨在多灶肝内胆管癌患者中，考察HAIP氟尿苷化疗vs手术切除后的OS。

这项队列研究纳入经组织学证实的多灶肝内胆管癌患者。HAIP组从单个研究中心纳入2001年1月1日～2018年12月31日期间因不可切除多灶肝内胆管癌接受了HAIP氟尿苷化疗的连续患者。手术切除组是从12个中心纳入的1990年1月1日～2017年12月31日期间接受了多灶肝内胆管癌根治性切除术的连续患者。转移至局部淋巴结的可切除疾病和既往全身治疗允许纳入。

排除了远处转移性疾病（即IV期）患者、在HAIP氟尿苷化疗前接受手术切除的患者以及接受肝移植的患者。于2021年9月1日进行数据分析。

采用Kaplan-Meier法和对数秩检验比较两个治疗组的总生存期。

共纳入319例多灶肝内胆管癌患者：HAIP组141例，中位（IQR）62岁（53～70岁），女性79例（56.0%）；手术切除组178例，中位（IQR）60岁（50～69岁，男性91例（51.1%）。

HAIP组具以下特点：双叶疾病比例较高（88.0%[n=124] vs 34.3%[n=61]）、肿瘤较大（中位，8.4 cm vs 7.0 cm），4个或以上病灶的患者比例较高（66.7%[94] vs 24.2%[43]）。

HAIP组操作后30天死亡率为0.8%（95%CI，0.0%~2.1%），手术切除组为6.2%（95%CI，2.3%~9.7%）（P=0.01）。

HAIP组的中位OS为20.3个月，手术切除组为18.9个月（P=0.32）。HAIP组有2个或3个病灶患者的5年OS为23.7%（95%CI，12.3%~45.7%），手术切除组为25.7%（95%CI，17.9%~37.0%）。

HAIP组和手术切除组有4个或以上病灶患者的5年OS分别为5.0%（95%CI，1.7%~14.3%）和6.8%（95%CI，1.8%~25.3%）。调整肿瘤直径、肿瘤数量和淋巴结转移后，HAIP vs手术切除的风险比为0.75（95%CI，0.55～1.03；P=0.07）。

总之，这项队列研究发现，对于多灶肝内胆管癌患者，HAIP氟尿苷化疗vs手术切除的OS相似。考虑到大的肝切除术并发症发生率，多灶肝内胆管癌需要谨慎考虑手术切除。HAIP氟尿苷化疗可能是一种有效的替代方案。

OS相似5年生存率有所不同 经选择的患者可考虑手术

在这项针对319名患者的研究中，多灶肝内胆管癌患者HAIP化疗或手术切除的OS相似。2～3个病灶患者以及4个或以上病灶患者的总体生存曲线重叠。在调整肿瘤直径、病变数量和淋巴结病变后，HAIP化疗vs手术切除的HR为0.75（95%CI，0.55～1.03）。肿瘤数目与术后OS有关；2个或3个肿瘤的中位OS为20.4个月，而4个或以上肿瘤的中位OS为15.6个月。

对于多灶肝内胆管癌，多数指南都推荐姑息性化疗而非手术切除。然而，在ABC研究中，无远处转移的晚期肝内胆管癌患者，吉西他滨联合顺铂化疗的中位生存期仅为16.7个月，无超过2.5年的幸存者。晚期肝内胆管癌局部治疗的主要理由是，大多数患者（约70%）死于肝脏内疾病进展，伴有胆道梗阻和肝功能衰竭。多灶肝内胆管癌患者尽管多数最终死于远处转移，手术切除可以控制肝脏内疾病。在本研究中，行切除术的多灶肝内胆管癌患者的中位OS为18.9个月，5年生存率为20.7%。尽管姑息性全身化疗和切除术的中位OS相似，但5年生存率有差异表明，经选择的多灶肝内胆管癌患者手术有长期获益。

本研究分析的两组患者的中位OS结果与仅接受全身化疗患者（17个月）的中位OS并非差别很大。本研究表明，仅报告中位OS有局限性。中位OS仅为生存曲线上的1点，患者和医生应关心整个曲线。

长期随访发现，几乎所有的多灶肝内胆管癌患者最终均会死于远处转移性疾病。这也解释了HAIP化疗后手术切除的作用有限（本研究中7.1%[10]的患者）。HAIP化疗可使手术切除在技术上可行，因为部分缓解率为50%。然而，肿瘤生物学（尤其是远处转移的进展）和手术风险的重要性通常高于技术上可行性。

多灶或局部晚期（即不能切除的）肝内胆管癌的国际指南推荐肝导向治疗。肝内胆管癌的病灶往往太大，无法经皮射频消融或微波消融。已经研究了几种经皮动脉内途径，包括动脉化疗栓塞和选择性体内放疗。据研究人员所知，尚未有比较肝动脉内治疗的随机临床研究发表。一项系统评价比较了HAIP化疗、动脉化疗栓塞和放射性栓塞。该项系统评价分析了20项研究，结果显示，HAIP与最长中位生存期（22.8个月）相关，其次是放射性栓塞（13.9个月）和动脉化疗栓塞（12.4个月）。与其他局部治疗方法不同，HAIP化疗不受肝脏肿瘤大小、数量或分布的限制。

总之，这项队列研究表明，经选择的多灶肝内胆管癌患者可能会获益于手术切除。具体个体的共同决策需谨慎权衡手术风险和长期肿瘤获益。对于经选择的功能状态评分良好的多灶肝内胆管癌患者，进行小型肝切除或大的肝切除术是合理的，尤其是仅有2或3个病灶的患者。手术风险增加或病情更严重的患者，则可考虑HAIP化疗，肿瘤直径、肿瘤数量（4个或以上）和淋巴结疾病反应可反映疾病严重程度。HAIP化疗后应答良好且功能状态评分良好的患者，可以考虑手术切除。

（选题审校：应颖秋 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Surg. 2022 May 11.
Comparison of Hepatic Arterial Infusion Pump Chemotherapy vs Resection for Patients With Multifocal Intrahepatic Cholangiocarcinoma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35544131/