27岁未婚女性，出生时外生殖器两性畸形，先天无阴道；幼年生长发育快，一直无乳房发育，无月经初潮，伴胡须生长。该女性曾就诊于多家医院，所患何病？如何治疗？

病历摘要

患者，女性，27岁，未婚，因从无月经来潮于2006年3月来我院门诊就诊。

现病史

患者足月正常体重出生，幼时身高发育较同龄人快，无其他异常。12岁后未再长高，无第二性征发育，未就诊。17岁因无月经初潮至A医院就诊，染色体46，XX，因阴蒂肥大、无阴道行“阴道成形术及阴蒂部分切除术”。术后仍无月经来潮，于多家医院就诊，多次查血睾酮高于正常，具体诊断不详，未系统治疗。21岁至B医院行隆胸术。近期因出现胡须生长再至C医院就诊。患者起病以来，精神、食欲、睡眠可，二便正常，体重无明显改变。

既往史：既往体健，两次手术史（详见现病史），2000年至B医院行隆胸术时有输血史。

家族史：患者一妹妹有类似病史。

体格检查

体温36.4℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压100/60mmHg，体重53kg，身高157cm，BMI 21.5kg/m²，专科检查：矮壮男性体型，皮肤较粗糙，未见皮肤紫纹及黑棘皮症。体毛分布正常，唇周及下颌可见胡须生长，人工乳房，左侧较右侧稍大，乳晕色素沉着明显，乳头无发育，双侧乳晕下方可见隆胸术瘢痕。阴毛浓密，呈菱形分布，两侧大腿根部可见手术瘢痕，会阴部解剖结构紊乱，色素沉着明显，阴蒂肥大，长约1.5cm，直径约1cm。阴蒂下可见明显增宽的尿道口，直径约3cm，尿道口下可见人工皮瓣形成阴道口。

辅助检查

1.妇科彩超提示子宫较小，考虑幼稚子宫，双卵巢测值偏小。我院肾上腺CT增强示：双侧肾上腺增生；B超：幼稚子宫，双卵巢未见卵泡，未见隐睾。

2.血生化提示钾（K）3.96mmol/L；钠（Na）146.5mmol/L；氯（Cl）105.1mmol/L，钙（Ca）2.30mmol/L，磷（PHOS）1.70mmol/L，CO2CP 25.6mmol/L；尿素氮（BUN）5.0mmol/L，肌酐（Cr）92μmol/L，空腹血糖（Glu）4.59mmol/L。

3.查性激素示FSH 6.20IU/L，LH 5.33IU/L，E2 27.46pg/ml，PRL 24.61ng/ml，T 5.23ng/ml，P 24.96ng/ml，DHEAS 3次检查结果分别为586.9μg/dl、434.39μg/dl和457.6μg/dl；17-OHP＞40ng/ml；TSH 2.94mIU/L；基础卧位醛固酮（ALD）652.6pg/ml，肾素活性（PRA）4.8ng/（ml•h）；血皮质醇节律：8AM 7.25μg/dl（8.7~22.4），4PM 7.66μg/dl（<10），0AM 2.89μg/dl；8AM促肾上腺皮质激素（ACTH）101pg/ml；24小时尿皮质醇（Cortisol）两次结果：205.88μg/24h、286.35μg/24h；17-羟皮质类固醇两次结果：6.54mg/24h、4.73mg/24h；17-酮类固醇（17-ks）两次结果：60.8mg/24h、97.68mg/24h。

门诊诊断

1.先天性肾上腺皮质增生症。
2.21-羟化酶缺陷症（21-OHD）：单纯男性化型。

诊治经过

患者予地塞米松0.75mg口服每晚1次治疗，2月后患者出现周期性血尿，不伴腹痛、腹泻、尿频、尿急、尿痛，皮肤逐渐细嫩，皮下脂肪增加，但胡须无消失。行膀胱镜检查：提示阴道尿道瘘可能，建议进一步手术治疗。复查血ACTH及8点皮质醇明显下降，血睾酮、硫酸脱氢表雄酮、孕酮恢复正常。遂调整为泼尼松2.5mg每晚1次。但后因反复血尿服药不规则。2016年7月27日于A检验中心进行CYPA2基因检测，结果如下。

图1

问题与思考

（一）该疾病的特点和治疗思路

病例特点：

育龄期女性，出生时外生殖器两性畸形，先天无阴道；幼年生长发育快，一直无乳房发育，无月经初潮，伴胡须生长。曾行阴道成形术及隆乳术。查体为矮壮男性体型，皮肤较粗糙，未见皮肤紫纹及黑棘皮症。唇周及下颌可见胡须生长，人工乳房，左侧较右侧稍大，乳晕色素沉着明显，乳头无发育，双侧乳晕下方可见隆胸术瘢痕。阴毛浓密，呈菱形分布，两侧大腿根部可见手术瘢痕，会阴部解剖结构紊乱，色素沉着明显，阴蒂肥大，长约1.5cm，直径约1cm。阴蒂下可见明显增宽的尿道口，直径约3cm，尿道口下可见人工皮瓣形成阴道口。实验室检查提示T、DHEAS、17-OHP及ACTH升高，B超：幼稚子宫，双卵巢未见卵泡，未见隐睾。肾上腺CT增强示：双侧肾上腺增生；染色体核型：46，XX。基因检测提示：CYPA2基因突变。根据患者病史、症状体征及辅助检查结果考虑诊断：①先天性肾上腺皮质增生症；②21-羟化酶缺陷症：单纯男性化型。先天性肾上腺皮质增生（CAH）是女性假两性畸形最主要病因。21-羟化酶缺陷症（21-OHD）最为常见，其中单纯男性化型约占1/4。对有外生殖器性别难辨、女性无青春期发育以及原发性闭经的患者，均应考虑到此病。根据遗传性别与性腺性别一致、雄激素明显升高，孕酮、17α-羟孕酮升高以及ACTH升高，血、尿皮质醇降低或正常，诊断不难确立。CYPA2基因检测可帮助进一步了解病因。治疗方面需长期糖皮质激素替代治疗。

（二）该疾病的鉴别诊断有哪些？

21-OHD的鉴别诊断包括了与21-OHD以外的CAH鉴别和非CAH的皮质醇合成减低和（或）伴高雄激素的鉴别。

其他CAH包括：11-羟化酶缺陷症、P450氧化酶缺陷、17-羟基脱氢酶、17，20裂解酶缺陷、3β-羟基脱氢酶缺陷、类固醇生成急性调节蛋白缺乏症。11-羟化酶缺陷症、P450氧化酶缺陷、3β-羟基脱氢酶缺陷可出现高雄激素血症及不同程度的女性男性化，但其亦有不同之处：①11-羟化酶缺陷症无失盐，反而是水钠潴留、低血钾和高血压，肾素血管紧张素低下。②P450氧化酶缺陷的患者肾上腺危象多见，女性患儿出生时外阴男性化，但出生后不加重，雄激素和所有性激素低下是本病特征。③3β-羟基脱氢酶缺陷患者雄烯二酮和睾酮低下，但DHEA增高，17-OHP正常。

非典型21-OHD的患者临床表现不典型，出生时可无特征，少数患者可有出生后阴蒂轻度增大以及儿童期生长加速，阴毛早现等症状，青春期和成年女性可表现为多毛、痤疮或脂溢性皮炎，青春期初潮延迟或初潮后继发闭经、少经，经期紊乱，40%的患者可有PCO改变，有时与PCOS很难鉴别。17-羟孕酮、孕酮的测定和CYP21A2基因检测有助鉴别。

（三）该疾病的诊治误区是什么？

21-OHD单纯男性化型患者的外生殖器整形应待肾上腺皮质功能不全纠正后进行。此类患者常因外生殖器异常首先就诊于泌尿外科、妇产科乃至整形科。非内分泌科医生更应对此病有所认识，要及时将患者转至内分泌科正规诊治，以免漏诊、误治，影响患者终身。此患者在长达20年的求医过程中，接诊医生仅针对外生殖器异常进行矫治，未进一步明确假两性畸形之病因，未予糖皮质激素合理治疗，使病人失去了正常青春期发育及生育之可能，教训深刻。该例患者根据其目前外生殖器的情况，且治疗后出现周期性血尿，推测出生时为外生殖器男性化达Prader3~4级，患者服用糖皮质激素治疗后出现周期性血尿，考虑为月经，且存在泌尿生殖道瘘可能性大。患者幼时在诊断不清的情况下仅仅行了阴道成形术，并没有解决泌尿生殖道瘘的问题。患者目前除了内科糖皮质激素治疗外，还需再次行阴道矫形手术。

总结与指导

先天性肾上腺皮质增生症是一组由肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶的缺陷，引起以皮质类固醇合成障碍为主的常染色体隐性遗传性疾病。以21-羟化酶缺陷症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）最常见。21-OHD由CYP21A2基因突变引起，编码21-羟化酶（P450c21）。P450c21催化17羟基孕酮（17-OHP）为11-脱氧皮质醇和催化孕酮为11-脱氧皮质酮，两者分别为皮质醇和醛固酮的前体。P450c21活性低下导致皮质醇和醛固酮合成受损，皮质醇低下，经负反馈使ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生，以期增加皮质醇合成；但酶缺陷使皮质醇依然低下。因雄激素合成通路无缺陷，在高ACTH的刺激下，堆积的17-OHP和孕酮向雄激素转化增多，产生了旁路代谢亢进的特征性后果——高雄激素血症。雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮（DHEA）。盐皮质激素合成通路阻滞使孕酮不能向醛固酮转化导致醛固酮低下，致水盐平衡失调，可发生致命的失盐危象。根据醛固酮、皮质醇缺乏的程度和高雄激素缺乏的程度，21-OHD可分为典型21-OHD和非典型21-OHD，典型21-OHD按醛固酮缺乏程度又分为失盐型和单纯男性化型。单纯男性化型约占1/4。单纯男性化型的21-OHD女性胎儿出生时可有不同程度的外生殖器的男性化，轻者阴蒂肥大或轻度阴唇融合，严重者阴唇完全融合似阴囊，阴蒂肥大似阴茎，尿道开口于肥大的阴蒂下，外观似男性外生殖器，但无睾丸组织。

21-OHD酶缺陷的程度因基因型而异，CYP21A2基因突变方式复杂多样，至今发现CYP21A2基因的突变类型有百余种，80%基因型-表型有相关性，各基因型间生化和临床表现可有重叠。临床表现包括：①失盐：醛固酮低下致失盐危象是典型失盐型在出生后早期首发表现。非危象起病者可表现为软弱无力、恶心呕吐、喂养困难、腹泻、慢性脱水和体格生长迟缓。②高雄激素血症：不同年龄表现不一。女性患儿宫内在外生殖器分化的窗口期受高雄激素作用，使原始生殖结节向男性分化，出生时性别模糊，外阴不同程度男性化。轻度的为孤立性阴蒂肥大，最严重者酷似阴囊型完全性尿道下裂伴隐睾的男性，并具共通尿生殖窦。患者有完全正常的女性内生殖期结构，不会有睾丸。至幼儿期，女性患儿出现异性性早熟。女性还可以出现第二性征发育不良和原发性闭经，且幼年期开始发生线性生长伴骨龄增长加速，使成年身高受损。③皮肤、黏膜色素沉着等。

对于21-OHD的治疗要按照不同类型制订治疗目标，糖皮质激素和盐皮质激素替代生理需要以预防危象发生，同时合理抑制高雄激素血症。抑制高雄激素血症的目的是为保证未停止生长个体有正常的线性生长和青春期发育，减少成年身高受损；在停止生长和青春期发育完成后保护生育能力，预防骨质疏松和减少心血管的风险。

21-OHD单纯男性化型患者的外生殖器整形应待肾上腺皮质功能不全纠正后进行。对于有明显的生殖器男性化（Prader分级≥3级）的女婴，需要早期（＜6月龄）进行阴蒂和会阴部重建术。而对于任何程度的泌尿生殖窦的女性患儿，需进行阴道成形术，但最佳时机仍存在争议。首诊医生及科室应对此病有所认识，及时与内分科联合治疗，以便患者能及时达到理想的治疗效果，得到女性第二性征甚至生育能力的恢复。

（石丽云　徐丹　叶喜阳）

（环球医学编辑：常路）

来源：《妇科内分泌疾病疑难病例荟萃》
作者：汤惠茹 姚吉龙
页码：227-230
出版：人民卫生出版社