1983年通过的《孤儿药法案》旨在促进和财政激励影响少于200000美国公民的罕见病的药物研发。2023年5月，德国学者发表在《BMJ》的横断面分析，考察了非孤儿和极罕见、罕见和常见孤儿癌症药物适应证的美国食品药品监督管理局（FDA）批准、临床试验证据、有效性、流行病学和价格。

目的：旨在分析美国FDA对极罕见（<6600名受影响的美国公民）、罕见（6600~200000名公民）和普通人（>200000名公民）孤儿癌症药物适应证和非孤儿癌症药物适应证的批准、试验、未被满足的需求、获益和价格。

设计：横断面分析。

数据来源：来自于Drugs@FDA、FDA标签、全球疾病负担研究、Medicare和Medicaid的数据。

人群：2000年~2022年FDA批准的170种药物，涵盖455种癌症适应证。

主要结局测量指标：非孤儿和极罕见、罕见和常见孤儿适应证有关的监管批准、试验、流行病学和价格的比较。对总生存率和无进展生存率的HR进行Meta分析。

结果：识别出161个非孤儿和294个孤儿癌症药物适应证，其中25个获批用于极罕见疾病，205个用于罕见疾病，64个用于常见疾病。

与罕见和常见的孤立适应证和非孤立适应证相比，治疗极罕见孤儿适应证的药物更多为首创药物（76% vs 48% vs 38% vs 42%；P<0.001）、单药疗法（88% vs 69% vs 72% vs 55%；P=0.001）、血液系统肿瘤（76% vs 66% vs 0% vs 0%；P<0.001）、得到更小型试验（中位85 vs 199 vs 286 vs 521人；P<0.001）、单臂试验（84% vs 44% vs 28% vs 21%；P<0.001）、1/2期设计（88% vs 45% vs 45% 27%；P<0.001）的支持。

与罕见和极罕见孤儿适应证相比，常见孤儿适应证药物更常是生物标志物（69% vs 26% vs 12%；P＜0.001）、一线（77% vs 39% vs 20%；P＜0.01）、小分子（80% vs 62% vs 48%；P＜001）、从FDA首次快速审批中获益（中位5.7 vs 7.1 vs 8.9年；P＝0.02）为导向的。与非孤儿药相比，治疗极罕见、罕见和常见孤儿适应证的药物具有显著更大的无进展生存获益（HR，0.53 vs 0.51 vs 0.49 vs 0.64；P＜0.001），但无总生存获益（0.50 vs 0.73 vs 0.71 vs 0.74；P＝0.06）。在单臂试验中，治疗极罕见孤儿适应证的药物的肿瘤应答率高于治疗罕见或常见孤儿适应证和非孤儿适应证（客观缓解率57% vs 48% vs 55% vs 33%；P<0.001）。

与罕见或常见适应证和非孤儿适应证相比，极罕见孤儿适应证的疾病发病率/流行率、5年生存率和现有治疗数量较低，而每患者的残疾调整生命年较高。在2023年有可用数据的147种专利药物中，极罕见孤儿适应证的月价格高于罕见或常见孤儿适应证和非孤儿适应证[70128美元（55971英镑 ；63370欧元）vs 33313美元 vs 16484美元vs 14508美元；P＜0.001]。在2005~2023年有纵向数据的48种专利药物中，孤儿适应证药物的价格平均上涨了94%，非孤儿适应证药品的价格平均增长了50%。

结论：1983年的《孤儿药法案》不仅鼓励开发罕见病药物，还鼓励开发极罕见和常见病亚类的药物。这些孤立适应证填补了大量未被满足的需求，但它们的批准是基于可能高估有效性结局的小型非稳健试验。一个具有更大财政激励的独特的超孤儿命名可以鼓励和加快极罕见疾病的药物开发。

（选题审校：姜丹 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
BMJ. 2023 May 9;381:e073242
FDA approval, clinical trial evidence, efficacy, epidemiology, and price for non-orphan and ultra-rare, rare, and common orphan cancer drug indications: cross sectional analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37160306/