在胆管癌（CCA）高风险人群中仍需准确的生物标志物预测CCA的发展、早期诊断CCA以及预测患者预后。2023年7月，发表在《J Hepatol》的一项研究结果显示，血清细胞外小泡（EV）含有蛋白质生物标志物，可用于预测原发性硬化性胆管炎（PSC）中CCA的发展，以及PSC患者、非PSC患者和CCA患者的早期肿瘤检测。

背景和目的：CCA是一种预后不佳的异质性胆道肿瘤，缺乏准确的早期诊断方法，对高风险个体（即PSC）个体尤其重要。在这项研究中，研究人员在EV中寻找蛋白质生物标志物。

方法：孤立性PSC患者（45人）、伴发性PSC-CCA患者（44人）、随访期间发生CCA的PSC患者（PSC~CCA；25人）、非PSC病因的CCA患者（56人）、肝细胞癌患者（34人）和健康个体（56人）的EV通过质谱进行表征。PSC-CCA、非PSC CCA或无论病因如何的CCA（Pan-CCA）的诊断生物标志物通过ELISA进行定义和验证。在单细胞水平上评估它们在CCA肿瘤中的表达。对CCA的预后EV生物标志物进行了研究。

结果：EV的高通量蛋白质组学识别出诊断PSC-CCA、非PSC CCA或Pan-CCA的生物标志物，以及肝内CCA和肝细胞癌的鉴别诊断，这些生物标志物通过使用总血清的ELISA进行了交叉验证。基于机器学习的算法公开了CRP/FIBRINOGEN/FRIL用于诊断PSC-CCA[局部疾病（LD）]vs孤立性PSC（AUC=0.947；OR，36.9），并且与碳水化合物抗原19-9联合使用时，优于仅碳水化合物抗原19-9。与健康个体相比，CRP/PIGR/VWF可以诊断LD非PSC CCA（AUC=0.992；OR，387.5）。值得注意的是，CRP/FRIL可准确诊断LD Pan-CCA（AUC=0.0941；OR，89.4）。在出现恶性肿瘤临床证据前，CRP/FIBRINOGEN/FRIL/PIGR水平显示出PSC中发生CCA的预测能力。多器官转录组分析显示，血清EV生物标志物主要在肝胆组织中表达，CCA肿瘤的单细胞RNA测序和免疫荧光分析显示，它们主要存在于恶性胆管细胞中。多变量分析揭示了EV预后生物标志物，COMP/GNAI2/CFAI和ACTN1/MYCT1/PF4V分别与患者的生存率呈负相关和正相关。

结论：血清EV含有用于预测、早期诊断和预测CCA的蛋白生物标志物，这些生物标志物可使用总血清进行检测，代表了用于个体化药物治疗的肿瘤细胞衍生液体活检工具。

（选题审校：李欣亚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Hepatol. 2023 Jul;79(1):93-108
Liquid biopsy-based protein biomarkers for risk prediction, early diagnosis, and prognostication of cholangiocarcinoma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36868481/